新型分泌蛋白Adropin在高血压心肌肥厚中的保护作用及机制研究

Adropin was a new secretory protein discovered in 2008 when studying energy metabolism on mice, which regulates insulin sensitivity and energy metabolism balance. Our preliminary study found that Adropin was associated with insulin resistance, hypertension and endothelial function in obesity adolescents.And the expression of Adropin decreased in hypertrophic myocardium of spontaneous hypertensive rats (SHRs) . There were no studies on the effect and specific mechanism of Adropin on cardiac hypertrophy.This study then includes three parts. The first part is vivo experiments to investigate the effect of Adropin polypeptide on cardiac hypertrophy of SHRs and its mechanism.Both Adropin knockout and cardiac-specific transgenic mice were used to reveal the effect of Adropin on myocardial hypertrophy induced by angiotensin II and its molecular mechanism.The second part is to confirm the effect of Adropin on hypertrophic cardiomyocytes using primary cultured myocardial cells of mice. The third part is to explore the differences of serum and tissue Adropin between patients with myocardial hypertrophy and normal subjects on clinical trials.The object is then expect to provide a new therapeutic approach for clinical prevention and treatment of cardiac hypertrophy.

Adropin是2008年研究小鼠能量代谢时发现的一种新分泌蛋白，可调节胰岛素敏感性和能量代谢平衡。本组前期研究发现：(1)Adropin与肥胖青少年胰岛素抵抗、高血压、内皮功能相关，（2）异丙肾上腺素诱导的肥厚心肌细胞Adropin表达下降；目前尚无Adropin对心肌肥厚的作用及机制报道。本课题从三个层次:1.动物实验，探讨Adropin多肽对自发性高血压大鼠心肌肥厚进程的影响，并分别运用CRISPR/Cas9技术基因敲除及心肌高表达Adropin小鼠研究其对AngII诱导的小鼠心肌肥厚的影响及对VEGFR2、PI3K/Akt/mTOR、eNOS/NO、脂质代谢通路及胰岛素抵抗信号通路的基因表达改变；2.原代心肌细胞水平证实Adropin对心肌细胞肥大的作用及可能的分子机制；3.临床研究探讨心肌肥厚患者血清及组织Adropin与正常对照人群的差异。为临床心肌肥厚的干预提供新思路。

研究背景：高血压心肌重构主要的特征表现为左心室肥厚和间质纤维化,，在其进程中，压力负荷、神经体液及细胞因子等各种刺激因素引起心肌组织中氧化应激增强和炎症反应的激活，进一步导致心肌细胞肥大、心肌成纤维细胞的活化和细胞外基质成分的合成。因此，抑制氧化应激及炎症是减轻高血压心肌重构的重要途径之一。Adropin是由能量稳态相关基因（Enho）编码的一种肽类激素，越来越多的研究表明Adropin可以通过抗氧化应激和抗炎作用参与多种疾病的发生与发展过程，而其在高血压心肌重构中的作用及调节机制并不明确。研究内容：从临床、动物及细胞水平探究了Adropin在高血压心肌重构中的作用及其相关机制。研究结果：临床研究，高血压伴左室肥厚患者血清Adropin低于高血压不伴左室肥厚对照者，Adropin与LVMI呈负相关，且其具有作为诊断高血压左室肥厚标志物的可能性。动物研究，重组Adropin治疗12周后显著减轻自发性高血压大鼠的心肌重构水平，降低心脏组织炎症水平及改善氧化应激。Adropin处理可以延缓压力负荷及血管紧张素II诱导的小鼠心肌病理性重构，Adropin敲除可以加重血管紧张素II诱导的小鼠心肌病理性重构，Nrf2/HO-1介导的氧化应激信号通路可能在其中发挥作用。细胞研究，Adropin处理可能通过增强Nrf2/HO-1信号通路提高细胞抗氧化能力，减轻细胞活性氧水平从而抑制心肌成纤维细胞的增殖及胶原合成。关键数据：调整年龄、性别、BMI、收缩压、舒张压、总胆固醇、血糖、谷草转氨酶及谷丙转氨酶混杂因素，血清Adropin水平每增加一个单位，LVMI下降7.52个单位：β (95%CI)= -7.52 (-14.32, -0.71)，P=0.034。进一步将Adropin水平按三分位处理，与T1组（<4.36 pg/mL）人群相比，T2（4.36 to <4.61 pg/mL）组和T3（≥4.61 pg/mL）组人群中的LVMI水平均显著降低 [T2：β (95%CI)= -17.59 (-27.53, -7.65)，P=0.001；T3：β (95%CI)= -20.72 (-30.41, -11.04)，P<0.001]。科学意义：靶向调节Adropin的表达与分泌，从而抑制氧化应激、炎症及心肌组织纤维化等病理反应对延缓高血压心肌重构的进展可能有重要意义。