S100A16基因在脂肪细胞分化及糖脂代谢中作用机制的研究

S100A16基因是钙调蛋白S100家族的新成员，我们的前期研究提示S100A16在小鼠前脂肪细胞3T3-L1分化过程中高表达，S100A16过表达可明显上调3T3-L1 细胞分化过程中ap2,adiponectin, PPAR等基因的表达；促进脂滴形成及三酸甘油酯的合成；促进3T3-L1细胞增生；在分化后期抑制葡萄糖摄取。提示其可能在脂肪细胞分化及糖脂代谢中起重要作用。本研究拟通过S100A16过表达及RNA干扰研究S100A16对3T3-L1细胞分化功能的影响及对葡萄糖摄取的负性调节作用机制。通过与P53蛋白的作用探讨其促进脂肪合成的机制；通过构建脂肪组织特异敲除S100A16的小鼠，提取MEF cells进行诱导分化实验，并以高脂饮食喂养，观测S100A16基因敲除对整体代谢的影响及对高脂饮食诱导的肥胖形成的影响，以期揭示肥胖发生的新的机制，为肥胖糖尿病的防治提供新的思路。

糖尿病及肥胖相关疾病已成为严重影响人们生命健康及生活质量最常见的重大疾病，由此引发的以胰岛素抵抗为核心的高血糖、高血压、高血脂等并发症已给社会带来了沉重的负担。因此，寻找有效的干预手段非常重要。S100A16是我们在前期对肥胖相关基因研究中通过基因芯片筛查到的差异表达基因。在此基金的资助下对其展开一系列功能研究。我们发现：(1) S100A16与肥胖有关。S100A16促进3T3-L1前体脂肪细胞分化、脂质聚集、降低胰岛素敏感性，在高脂饮食诱导的肥胖鼠脂肪组织中高表达。我们构建 S100A16转基因鼠模型对S100A16基因在脂肪细胞分化及糖脂代谢中作用机制的研究，首次发现S100A16蛋白可与cyclinA , cyclinE ,CDK2, P53等一系列细胞因子相互作用，共同调节细胞的增殖与分化；食源性肥胖引起的S100A16基因表达上调，一方面导致血糖调节紊乱，胰岛素抵抗等糖代谢紊乱；另一方面促进脂肪生成，脂滴聚集，血脂下降，对脂代谢调节产生积极的作用。上述结果表明食源性S100A16增多是一把双刃剑，可以为糖尿病及肥胖相关疾病的防治提供新的靶点。(2). 饮食钙通过与S100A16蛋白结合调节体重。(3). S100A16蛋白促进骨髓间充质干细胞向脂肪细胞分化，抑制其向成骨细胞分化。(4). 雌激素通过抑制S100A16表达进而抑制脂质合成。(5).S100A16蛋白通过AKT和ERK通路促进前列腺癌侵袭转移。此项研究取得的成果全面阐述了S100A16基因的功能，从细胞生物学角度到分子遗传学、再到细胞生物学和生理学几个方面，全面阐述S100A16蛋白的功能。临床诊断方面，多个S100 家族蛋白已经被用作肿瘤标志物。而我们取得的这些结果使得S100A16有望成为新的肿瘤诊断标志之一。而对于S100A16与肥胖关系的研究结果，丰富2型糖尿病和肥胖发生发展分子机制的同时，也为其防治提供了新的靶点。