11β-HSD1与S100A16共同调节脂肪细胞分化的作用及其机制研究

The 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) can promote the differentiation of adipocytes by mediating the important transcription factors of C/EBPβ、PPARγ and C/EBPα, but the molecular mechanism is not clear and further study are needed. S100A16, a new member of S100 family, is a Ca2+-binding protein. In our previous study, we found that the silence of 11β-HSD1 can deduce the decrease of S100A16 expression about 60% by gene Chip and protein analysis. Overexpression of 11β-HSD1 and S100A16 in 3T3-L1 cells at the same time can accelerate the formation of lipid droplet , accompanying the up-regulation of PPARγ and C/EBPα. Therefore, we support the hypothesis that 11β-HSD1 mediates the differentiation of adipocytes by regulating the expression of S100A16, and 11β-HSD1 and S100A16 co-promote the expression of some transcription factors, such as C/EBPβ、PPARγ and C/EBPα. We will prove the hypothesis by using the 3T3-L1 cells and 11β-HSD1/S100A16 model mouse, and reveal the molecular mechanism of 11β-HSD1 and S100A16 in mediating the adipocytes differentiation.

11β-羟类固醇脱氢酶1（11β-HSD1）能促进脂肪细胞分化，C/EBPβ、PPARγ及C/EBPα是调控脂肪细胞分化的决定性转录因子，11β-HSD1可能通过调节此转录因子发挥其作用，但分子机制不清楚。S100A16属于钙结合蛋白S100家族的新成员，我们前期研究发现干涉11β-HSD1基因后，芯片筛查发现钙调蛋白S100A16下调60%，同时在蛋白水平也验证了S100A16表达的下降， S100A16与11β-HSD1共转染3T3-L1细胞后脂滴形成明显增加，并上调PPARγ及C/EBPα等的表达，因此提出假说：11β-HSD1通过上调 S100A16的表达，进而影响C/EBPβ、PPARγ或C/EBPα的表达或活性，以促进脂肪细胞分化。本研究拟采用3T3-L1细胞及11β-HSD1/S100A16基因鼠模型，探讨11β-HSD1/S100A16调节脂肪细胞分化的作用机制。

随着生活水平的提高，肥胖已成为2型糖尿病、高血压、高血脂等代谢性疾病重要的病因，给家庭和社会带来沉重的负担，因此，探讨肥胖发生发展的分子机制，并寻找有效的干预手段具有重要的意义。S100A16是我们在前期对肥胖相关基因11β-羟类固醇脱氢酶1（11β-HSD1）研究中通过基因芯片筛查到的差异表达基因。在此基金的资助下，采用体内实验和体外实验阐明S100A16与11β-HSD1之间存在的相互作用，并寻找11β-HSD1相互作用的分子机制，明确了S100A16促进脂肪细胞分化脂质聚集的分子机制，进一步揭示了肥胖发生的分子机制，为肥胖的药物干预提供新的靶点。与此同时，对S100A16其它方面的功能展开系列研究。我们发现：(1) S100A16与肥胖有关。S100A16促进3T3-L1前体脂肪细胞分化、脂质聚集、降低胰岛素敏感性，在高脂饮食诱导的肥胖鼠脂肪组织中高表达。我们构建S100A16转基因鼠模型对S100A16基因在脂肪细胞分化及糖脂代谢中作用机制的研究。(2) S100A16蛋白促进骨髓间充质干细胞向脂肪细胞分化，抑制其向成骨细胞分化。(3) 雌激素通过抑制S100A16表达进而抑制脂质合成。(4) S100A16可能通过信号分子AKT、ERK、p21及p27途径促进人类前列腺癌的进展，S100A16可作为人类前列腺癌一种新的治疗或诊断靶。此项研究取得的成果阐明S100A16与11β-HSD1关系的同时，从细胞生物学角度到分子遗传学、再到细胞生物学和生理学几个方面全面阐述了S100A16基因的功能。临床诊断方面，多个S100 家族蛋白已经被用作肿瘤标志物。而我们取得的这些结果使得S100A16有望成为新的肿瘤诊断标志之一。而对于S100A16与肥胖关系的研究结果，丰富2型糖尿病和肥胖发生发展分子机制的同时，也为其防治提供了新的靶点。