RNA解旋酶p68在胶质瘤发生、侵袭和迁徙中的作用及其机制研究

Gliomas are the most common malignant primary intracranial tumor in nervous system. However, the cancer-related death, high recurrence rate and prognosis have not been overcome. The molecular mechanisms of the initiation, progression, invasion, and metaptosis of gliomas are the cornerstones for cancer treatment, which indicate therapeutic targets and prognosis markers. We analyzed the gene expression profiles for clinical specimens and found that p68 gene was highly expressed. Our biochemical and immunochemical data indicated that the expression level of p68 affects the differentiation of glioma cells and the survival time for patients. Moreover, we found that p68 gene silencing leads to significant depression of gliomas cell proliferation. Further study illustrated that p68 stimlate gliomas cell proliferation via binding with the N-terminal of NF-κB p50 and then activating NF-κB signaling. Here we proposed that abnormal p68 expression is responsible for the initiation, progression, invasion, and metastasis of gliomas. In this project, we hope to elucidate the molecular mechanisms of p68 functioning in the development gliomas. First we will investigate the molecular mechanisms of high expression level and inactivation of p68 in gliomas. Then we will inverstigate the effect of inactivation of p68 on development, invasion, and metastasis of gliomas. Meanwhile, we will further study the mechanisms of p68 inactivation influencing malignant degree and survival rates. We hope this study could uncover the molecular mechanism of p68 functioning in gliomas and provide implications for clinical diagnosis, prognosis, and novel potential therapeutic target.

胶质瘤是神经系统中最常见的恶性肿瘤。治愈率低、复发率高和预后差是目前胶质瘤治疗的现状。深入了解胶质瘤的发生、侵袭和迁徙中的机制，有助于开发更加有效的肿瘤预防和治疗药物。通过对临床样本的免疫组化分析，我们发现参与生长发育调控的p68蛋白在胶质瘤细胞中高度表达，其表达水平与胶质瘤分化和患者生存期直接相关；抑制p68蛋白表达显著抑制胶质瘤细胞的生长；并且我们发现p68蛋白可以通过激活NF-kB信号通路刺激胶质瘤细胞的生长。因此p68表达异常可能与胶质瘤的发生、侵袭和迁徙，化疗药物的敏感性降低等有着直接的联系。我们希望通过本项目对p68蛋白展开进一步的研究，阐明p68高表达以及活性失调的分子机制，研究p68活性失调对胶质瘤发生、侵袭和迁徙相关的信号通路的影响，结合胶质瘤的恶性程度、患者生存率和治疗预后等临床指标的相关性分析，建立p68蛋白作为治疗胶质瘤疾病潜在的药物靶标的理论基础。

胶质瘤是神经系统中最常见的恶性肿瘤。治愈率低、复发率高和预后差是目前胶质瘤治疗的现状。深入了解胶质瘤的发生、侵袭和迁徙中的机制，有助于开发更加有效的肿瘤预防和治疗药物。前期我们通过对临床样本的免疫组化分析，我们发现参与生长发育调控的p68蛋白在胶质瘤细胞中高度表达，其表达水平与胶质瘤分化和患者生存期直接相关；抑制p68蛋白表达显著抑制胶质瘤细胞的生长；并且我们发现p68 蛋白可以通过激活NF-kB 信号通路刺激胶质瘤细胞的生长。我们通过本项目对p68 蛋白展开进一步的研究，阐明p68活性失调的分子机制。目前胶质瘤临床组织样本完成p68基因外显子测序，通过正反向验证发现1个未报道的非突变。我们进一步对高表达p68影响胶质瘤恶性行为的下游分子机制进行研究，通过芯片技术我们发现p68的一个新的下游分子DUSP5，进一步实验发现p68可通过调节DUSP5影响胶质瘤侵袭和迁徙。以上研究表明，加强了建立p68 蛋白作为治疗胶质瘤疾病潜在的药物靶标的理论基础。. 我们在本研究过程中检测多个lncRNA分子及CircRNA，发现lncRNAKCNQ1OT1及Circ_0076631在高级别胶质瘤中表达增高，敲减lncRNA KCNQ1OT1或敲减Circ_0076631后都可抑制胶质瘤胶质瘤侵袭，进一步研究发现lncRNA KCNQ1OT1通过对miR-214-3pceRNA作用对细胞焦亡影响来调节胶质瘤胶质瘤侵袭。Circ_0076631也可通过对miR-214-3p的ceRNA作用对细胞焦亡影响来调节胶质瘤侵袭。上述两项研究国内外均未有报道。上述研究结果表明，lncRNA KCNQ1OT1及Circ_0076631有望成为胶质瘤侵袭的潜在临床标志物及治疗靶点。. 此外，我们首次发现，miR-186-5p在HS-SY5Y细胞OGD10h/R模型中表达上调。在OGD10h/R24h时，过表达或抑制hsa-miR-186-5p表达，细胞凋亡增加或减低发生表型变化，进一步研究表明miR-186-5p通过直接结合IGF-1mRNA 3´UTR区并抑制IGF-1的表达发挥促凋亡作用。最后，我们在23例急性脑梗死患者和23例健康人中检测血清hsa-miR-186-5p表达情况，发现急性脑梗死患者的血清hsa-miR-186-5p表达增高。