具有重要医药用途的神经肽的化学修饰及作用机制研究

神经肽的非天然氨基酸替换和结构环化等构象限制性修饰能有效地提高分子的代谢稳定性和生物利用度，对于疾病的治疗和多肽药物的研发具有重要的意义。本项目将基于两个实验室在不对称合成方面的最新研究成果，拟设计新的手性催化剂并利用手性催化的方法来合成四类非天然氨基酸以用于神经肽的化学修饰，并通过分子模拟、空间结构解析和以生物活性检测为基础的构效关系研究等手段来系统阐述神经肽的结构与功能之间的关系。以此为契机，进一步将构效关系研究中筛选出的构象限制性肽类修饰物作为药理学工具，系统的探讨神经肽的生物活性和药理学功能及其相关的作用机制。此外，通过一定的化学修饰能有效地提高神经肽分子的通透血脑屏障的能力，并增加抗酶解能力，有望为多肽药物的研发提供理想的先导化合物。

项目实施四年以来，项目组针对非天然氨基酸的合成难度大的关键问题，通过合理设计新型催化剂、催化体系和化学反应，综合利用有机催化、金属催化和“有机-金属”协同催化等现代不对称催化合成策略，成功实现了不同构型（L或D型）α、β、γ-各种氨基酸及氨基磷酸等非天然氨基酸的高效、便捷、经济和绿色的合成；将合成的非天然氨基酸及其类似物引入到内吗啡肽等神经肽的化学修饰中，以弥补内源性神经肽分子在稳定性和血脑屏障通透性等方面的不足，通过分子模拟、构象研究和以生物活性检测为基础的构效关系阐述了其结构的化学修饰与功能之间的关系；并将筛选出的构象限制性肽类修饰物作为药理学工具，系统探讨了神经肽的生物学活性、药理学功能及其相关的作用机制。在此过程中，成功地筛选出多个结构全新的高效、低副作用的多肽先导化合物，受到国内外同行的关注和高度评价。. 项目执行以来，已在重要国际期刊发表高质量SCI论文151篇。申请国家发明专利10件。部分研究工作获得美国多肽Olson奖、药明康德生命化学研究奖杰出成就奖（一等奖）、教育部自然科学奖一等奖、中国药学会科学技术奖一等奖、甘肃省技术发明一等奖和中国专利奖等。成功主办了“第四届2012手性中国学术研讨会”和“第十一届中国国际多肽学术会议”，多次在国内外学术会议上作大会报告和邀请报告。此外通过项目的实施培养了一批具有自主创新能力的优秀博士、硕士研究生，获得了多项奖励和荣誉。