基于神经肽而构建的两类新型配体在Mu阿片受体聚合体的信号转导和痛觉调节研究中的应用

最新的研究发现Mu阿片受体（MOR）聚合体能介导无耐受的阿片镇痛作用，但其作用机制仍不太清楚，并且聚合体配体的报道也相对较少。在此项目中，我们拟以四类MOR二元聚合体（MOR-DOR、MOR-NOR、MOR-NPFF2和MOR-NK1）为作用靶点，基于神经肽构建嵌合型和二价型的两类新型小分子肽类配体，通过化学筛选而获得这些聚合体的特异性配体，并进一步结合计算机分子模拟和2D NMR等手段来研究此类配体的空间构象。在此基础上，利用这些特异性配体作为小分子探针来探讨它们在信号转导过程中的作用及其机制，通过系统的药理学实验来评价它们在正常的痛觉调节、病理性的慢性疼痛、阿片耐受和依赖等方面的生物活性。通过此研究来全面地阐述MOR二元聚合体对阿片信号转导和痛觉调节作用的影响，以期为临床低副作用镇痛药物开发提供理想的先导化合物。