MiR-145-Mdm2-p53反馈环路在头颈鳞癌生长中的作用机制

癌蛋白MDM2是 p53的一个主要负性调控因子，通过与p53 直接结合抑制p53 转录因子活性, 促进p53 泛素化修饰和降解。而Mdm2基因的转录反过来也受到p53的调节,二者形成一个负反馈环,以保持正常情况下p53处于低水平状态，防止细胞发生过度凋亡。我们的研究显示，在多数头颈鳞癌组织及细胞系中MDM2出现过表达，引起Mdm2-p53反馈环异常,致使细胞向恶性转化。结合microRNA表达谱及生物信息学手段，我们观察到该反馈环的异常很大程度上是由于miR-145的低表达所致，miR-145参与了Mdm2-p53的反馈调节。本研究以头颈鳞癌为研究对象，探究miR-145在上皮性肿瘤中对Mdm2稳定性的调控作用，深入了解miR-145-Mdm2-p53环路在肿瘤发生发展过程中的实时变化及其对肿瘤生长的影响，部分阐明该类恶性肿瘤发病机制以及为临床应用研究提供潜在治疗靶点。

（一）.miR-143/145-MDM2-p53反馈通路：miR-143/145可以负性调节MDM2基因的表达，MDM2下游的蛋白p53可以促进miR-143/145的转录后加工成熟，三者形成简短的反馈环路：miR-143/145-MDM2-p53；化学及物理因素刺激下，为应对外源性的DNA损伤压力，miR-143/145-MDM2-p53表现为协同的阻尼振荡；miR-143/145可抑制肿瘤细胞的增殖能力，引起细胞周期阻滞，提高肿瘤细胞对顺铂的敏感性。.（二）.PAX4-miR-144/451-ADAMs调控通路：miR-144/451下调与头颈鳞癌的不良预后显著相关，miR-144/451显著抑制肿瘤细胞在肺部的定植；PAX4可以富集在miR-144/451启动子区并抑制miR-144/451的转录；miR-144的靶基因为ADAMTS5；miR-451的靶基因是ADAM10。ADAMTS5与ADAM10介导了miR-144/451对肿瘤细胞的作用；沉默PAX4的表达可抑制肿瘤细胞在肺部的转移。.（三）.miR-143负性调控TLR2基因：结肠癌中TLR2基因异常高表达；TLR2高表达与肿瘤临床病理分级、淋巴结转移及不良预后显著相关；TLR2高表达显著促进肿瘤细胞的侵袭与转移；肿瘤样本中TLR2的高表达与miR-143的低表达显著相关；miR-143可以负性调控TLR2基因的表达；过表达miR-143可以抑制肿瘤细胞的肺部定植；TLR2部分介导了miR-143对肿瘤细胞的作用。.（四）.miR-139负性调控RAP1B基因：结肠癌中miR-139表达显著下调；miR-139低表达与肿瘤临床病理分级、病例分期及不良预后显著相关；miR-139可抑制肿瘤细胞的增殖、克隆形成能力及使细胞周期阻滞在G1期；RAP1B是miR-139的功能性靶基因； RAP1B基因介导miR-139对肿瘤细胞的抑制功能。.（五）.NF-kappaB转录调控miR-425的表达：在胃癌细胞中，IL-1β可诱导miR-425表达增高；IL-1β也可以同时活化NF-kappaB；miR-425可以负调靶基因PTEN的表达；IL-1β促进NF-kappaB的活化，活化的NF-kappaB促进miR-425的转录，表达升高的miR-425进一步负性调控PTEN的表达，最终影响肿瘤细胞的增殖。