抗肿瘤双层智能纳米药物胶囊的结构设计与性能研究

From the level of structure design and synthesis process to fabricate smart nanodrugs is a promising way to improve targeting ability, treatment efficiency and side effect of clinical anti-cancer drugs. In this work, we plan to develope a novel platform of anti-cancer nanocapsules to address the challenges above. The nanoparticles of anti-cancer drugs of paclitaxel, doxorubicin, cisplatin and methotrexate will be prepared via high-gravity antisolvent technology with small particle size, well disperisbility in aqueous-phase, and excellent dissolution rate. Furthermore, by regulating in situ copolymerization of various functional monomers and smart-degradable cross-linkers on the surface of drug nanoparticles, the double-layers smart nanocapsules with long-term circulation and stealth in vivo, "proton sponge effect" and smart release of drugs will be received. The influence of various process parameters of high gravity, surfactants, functional monomers, cross-linkers, targting biomolecules will be characterized for providing theory and science basis for applying this novel platform of nanocapsules in anti-cancer drug delivery.

在结构设计与制备工艺水平上构建智能纳米药物制剂是解决目前临床抗肿瘤制剂对肿瘤组织的选择性差、疗效低、毒副作用大的关键科学问题。本项目旨在发展一类新型的抗肿瘤纳米制剂，拟利用超重力反溶剂技术合成一系列具有高尺度纳米化、水相稳定分散、高溶出度的抗肿瘤药物(多西紫杉醇、阿霉素、顺铂和甲氨喋呤)纳米颗粒，在此基础上通过调控不同组分功能单体、可智能降解交联剂在颗粒表面的原位聚合，构建具有血液循环"隐身性"，细胞内涵体、溶酶体逃逸"质子海绵效应"，肿瘤细胞内特殊环境响应释药的双层智能纳米药物胶囊，实现抗肿瘤制剂多重功能化的特征，显著改善制剂的抗肿瘤疗效。详细研究超重力工艺参数、表面活性剂、功能单体、交联剂、靶向分子的种类及配比对纳米胶囊抗肿瘤疗效的作用机理，优化纳米胶囊的分子结构组成，扩展抗肿瘤纳米制剂的结构设计原理和组装制备方法，为发展新型高效的抗肿瘤制剂提供理论基础和科学依据。

为了攻克癌症，各国都竞相研发新型的纳米药物载体材料和制备技术。作为最有应用前景的一种载体材料，聚合物纳米载体吸引了众多研究者的目光。目前，大量不同类型的两亲性共聚物胶束、聚酯类纳米粒子和聚合物胶囊被研发出来。虽然聚合物纳米药物载体的应用具备了许多优点，但就目前来看，也还存在一定的局限性。例如，聚合物胶束的载药量低，并且稳定性、包封率差，极易在体内循环过程中未到达肿瘤位点之前过早泄露抗肿瘤药物，从而产生严重的毒副作用。生物可降解聚酯类纳米粒子虽然具有较高的载药量和包封率，但是由于此类聚合物的降解效率和疏水性问题，导致了该纳米制剂的药物释放速率低、水相稳定性差，进而大大影响了制剂的治疗效果。近年来，由于聚合物纳米药物胶囊的结构稳定性和多样性，使其成为纳米药物载体领域最热门的研究和发展方向之一。因此，本项目针对目前抗肿瘤纳米药物制剂对肿瘤组织的靶向性差、疗效低、毒副作用大的问题，以临床广谱抗肿瘤药物阿霉素、喜树碱、舒尼替尼、吲哚菁绿为模型药物，通过溶剂-反溶剂和超重力反溶剂纳米沉淀技术，并结合功能性聚合物胶囊的分子结构设计，构建了一系列具有环境响应性（pH、氧化还原、酶、光）、级联响应性、体内长效循环性、肿瘤靶向性及联合药物的智能纳米药物胶囊制剂。进一步，我们通过体外细胞实验和体内动物实验（构建鳞癌、乳腺癌荷瘤鼠模型），利用生物医药工程的理论和物理、生物学表征评价方法，对纳米药物胶囊制剂的微观结构、粒径、生物安全性及抑瘤率进行了详细和系统的表征,得到了较好的研究结果。本项目的实施扩展了抗肿瘤纳米药物制剂的结构设计和制备方法，为发展新型高效的抗肿瘤智能纳米药物制剂提供了一定的理论基础和创新思路。