共晶新辅料的设计、构建及其科学内涵的探索

On the basis of our research, we realized that the cocrystallization technology has a potential to be an innovative strategy in developing novel pharmaceutical excipients (NPE), and so we are here to propose a design concept of cocrystal-NPE (CC-NPE). The basic idea of this concept is to screen suitable CC formers (CCF) based on the theories of material science and crystallography, and then to construct CC complexes by non-covalently connecting them with current pharmaceutical excipients (PE), in order to modify/generate novel functions of PE, which will contribute in the development of pharmaceutics. However, the unsolid basic research, confused scientific significance and unclear construction methods of CC-NPE limited its further and in-depth development. Therefore, the current project was designed (1) to initially establish the theoretical system of CC-NPE by investigating the internal relationship and principles of structures and functionalities among PE, CCF and generated CC, and (2) to develop a systemic and comprehensive design-construction method, solidify the research foundation of CC-NPE, as well as promote the extension and expansion of such innovative technology. By combining advantages of CC technology and development requisites of NPE, the present project is not only a further prolongation of CC technology into NPE field, but also a bold exploration of novel technology in NPE development. It is of great significance to facilitate the innovation and development of NPE and also improve the level of pharmaceutical preparations in our country.

前期研究工作发现，共晶（CC）技术可成为药用新辅料（NPE）设计与构建的另一重要创新技术，由此提出CC新辅料（CC-NPE）设计理念。该理念的基本思想为：基于材料学、晶体学等理论筛选共晶配体（CCF），通过非共价键与现有辅料（PE）形成CC复合物，以改善PE功能性，或产生新的功能特色，从而更好地适于制剂需要。但目前该理念基础研究薄弱，科学内涵及设计与构建方法不明确，限制了其深入发展。据此，本项目通过：（1）研究原PE、CCF及CC三者的结构、功能性之间的内在规律，初步建立CC-NPE理论体系；（2）以蔗糖为模型建立系统、完善的CC-NPE设计与构建方法，夯实研究基础，并促进新技术的后续延伸与推广。本项目以CC技术优势契合NPE研发之所需，既是对CC技术向NPE领域应用范围的进一步拓展，又是对NPE创新技术的大胆探索与尝试，对推动我国NPE的创新发展和药物制剂水平的提高具有重要意义。

前期研究工作发现，共晶技术可成为药用新辅料设计与构建的另一重要创新技术，由此提出共晶新辅料设计理念。该理念的基本思想为：基于材料学、晶体学等理论筛选共晶配体，通过非共价键与现有辅料形成共晶复合物，以改善原药用辅料功能性，或产生新的功能特色，从而更好地适于制剂需要。. 基于上述理念，本项目以甘露醇为模型辅料对共晶新辅料设计与构建的可行性进行了系统的基础研究，主要研究内容及重要结果包括：（1）成功筛选出氯化钙作为甘露醇共晶配体，制备得到甘露醇-氯化钙共晶新材料。（2）构建了系统的、科学合理的共晶新辅料的结构表征确认体系，所建立的表征体系主要包括两个重要内容，一是通过对偏光显微镜、PXRD、DSC、TGA、FT-IR等数据的综合评价分析，初步确认共晶辅料化学及晶体学基本结构；二是成功培养甘露醇-氯化钙共晶单晶，以单晶晶体学结构作为共晶新辅料结构解析的金标准。（3）构建了氯化钙-甘露醇共晶辅料的评价体系，包括粉体学性质、可压性研究、稳定性研究、在湿法制粒压片工艺中的应用研究以及在双层片压片过程中的性能研究等，评价结果均表明，与原甘露醇药用辅料相比，甘露醇-氯化钙共晶新辅料很好地改善了原甘露醇的诸多辅料功能缺陷，具备了更加优异的粉体学性质、可压性、稳定性等辅料功能，对于改善药物制剂质量具有良好地应用前景。.通过上述研究，本项目很好地完成了立项时的研究目标，在所创共晶新辅料制备新理念的指引下，成功制备得到了首个药用共晶新辅料；建立了较为完善的共晶新辅料 . 设计构建与表征等共晶辅料评价方法，并通过对甘露醇、氯化钙及甘露醇-氯化钙三者的结构、功能性之间关系的研究，初步揭示了共晶新辅料的科学内涵。本项目以共晶技术优势契合药用辅料研发之所需，既是对共晶技术向药用辅料领域应用范围的进一步拓展，又是对药用辅料创新技术的大胆探索与尝试，对推动我国药用新辅料的创新发展和药物制剂水平的提高具有重要意义。