抗抑郁药盐酸度洛西汀对应激性大鼠胃黏膜损伤的保护作用机制的研究

盐酸度洛西汀是一个NE和5-HT双重再摄取抑制剂，临床上用于治疗重度抑郁症、广泛性焦虑症、糖尿病引起的外周神经性疼痛和纤维肌痛。我们在研究中发现盐酸度洛西汀对水浸拘束应激致大鼠胃溃疡有非常显著的保护作用，在利血平或消炎痛致大鼠胃溃疡模型上对胃黏膜亦有明显的保护作用，但是对质子泵无明显影响。针对度洛西汀的多方面作用，其作用机制尚不完全清楚。本课题拟在前期研究的基础上，采用水浸拘束应激致大鼠胃溃疡模型，先从胃黏膜病理和胃酸分泌功能方面验证盐酸度洛西汀的作用，再从盐酸度洛西汀抗抑郁的作用靶点和应激性胃溃疡的致病机理出发，综合研究单胺类神经递质、HPA轴通路以及炎症免疫通路在盐酸度洛西汀保护急性胃黏膜损伤作用中的调节机制，以期全面阐明盐酸度洛西汀的作用机制，为临床上更加充分合理的应用盐酸度洛西汀提供理论依据，为新型抗溃疡药物的研究提供新途径和新思路。前期研究结果已申请专利一项，具有原始创新性。

本研究在发现抗抑郁药盐酸度洛西汀能保护应激性胃黏膜损伤的基础上,从抗抑郁药作用靶点和应激性胃溃疡致病机理出发,从神经递质-HPA轴-炎症免疫调节三条通路探索了盐酸度洛西汀保护应激性胃黏膜损伤的作用机制｡首先通过肉眼观察和病理切片确证了盐酸度洛西汀(20 mg/kg)对应激(水浸拘束6 h)性胃黏膜损伤有良好的保护作用｡从神经递质通路探索其作用机制发现:盐酸度洛西汀对脑内5-HT和NE双重再摄取的抑制活性在抗应激性胃溃疡方面无效;但是盐酸度洛西汀显著增加了胃黏膜内DA含量,从而抑制胃酸分泌,刺激黏液或者碳酸盐分泌,并且调节胃黏膜血流;盐酸度洛西汀能显著阻断应激大鼠胃黏膜内GABA含量增加,并且剂量依赖性的减少大鼠胃黏膜内谷氨酸含量,减少大鼠血清胃泌素的分泌,提示盐酸度洛西汀预防应激性胃溃疡产生可能部分是通过增加多巴胺含量､减少GABA和谷氨酸含量,抑制胃泌素分泌,减少胃酸分泌发挥作用的｡在HPA轴通路上发现盐酸度洛西汀通过调节ERK1/2而非JNK磷酸化水平有效抑制了应激大鼠下丘脑中转录因子CREB过度磷酸化,从而减少CRF mRNA,抑制下丘脑CRF和血清ACTH的增加,并减少血清CORT含量,最终减弱HPA轴的活性｡从炎症免疫调节通路入手,发现盐酸度洛西汀可显著降低应激大鼠胃黏膜中TNFα和IL-1β的含量,有效抑制大鼠胃黏膜中髓过氧化物酶MPO的活性,抑制应激所致的中性粒细胞的活化及中性粒细胞-内皮细胞的黏附,减少淋巴细胞以及中间细胞等炎性细胞的数目,从而减弱应激性炎症免疫反应｡此外,我们还初步研究了中枢神经系统两种重要的分子Neuropsin和βCaMKⅡ｡Neuropsin能够特异性地促进应激诱导的可塑性,外侧僵核LH是抑郁症的病理生理中的关键脑区,盐酸度洛西汀能够抑制应激大鼠LA区Neuropsin和LH内的βCaMKⅡ高表达,提示盐酸度洛西汀可能通过抑制特定脑区内Neuropsin和LH区神经元活性调节机体对于应激的反应,从而预防应激性胃溃疡的发生｡本项目的研究结果将为临床上更加充分合理的使用盐酸度洛西汀提供实验依据,提示其可与抗溃疡药物合用,减少应激导致的新溃疡的发生;同时有助于深入阐明应激致胃溃疡的发病机制,为新型抗溃疡药物的研究提供新途径和新思路｡