HMGCR与c-Myc形成的反馈环路在食管鳞癌发生中的功能及机制研究

The dysregulation of cell metabolism plays a very important role in tumorigenesis. However, the function and regulation for the dysregulation of fatty acid in the esophageal squamous cell carcinoma (ESCC)remains largely unknown. In the previous study, we have found that the expression of HMGCR, the rate-limiting enzyme of mevalonate pathway, was upregulated in the clinical ESCC samples. HMGCR positively regulated the growth, migration and tumorigenecity of ESCC cells. In the further study of the molecular mechanism, it was found that HMGCR activated Ras-ERK signaling. In addition, c-Myc upregulated the expression of HMGCR in ESCC cells.The results of our previous study indicated that the feedback formed by HMGCR and c-Myc may play an important role in tumorigenesis and dysregulation of fatty acid in ESCC. In this study, by using the technologies combining cell biology, molecular biology and animal model, we will investigate the function of the positive feedback between HMGCR and c-Myc in the carcinogenesis of ESCC and explore the potential therapeutics effects of statin, the inhibitor of HMGCR. Our study will reaveal the function of the feedback formed by HMGCR and c-Myc in the tumorigenesis of ESCC and help to find new therapeutic target for the treatment.

细胞代谢异常是肿瘤发生发展的重要原因,而脂质代谢异常在食管鳞癌发生中的功能及调控机制目前尚不甚清楚。在前期的研究中，我们发现甲羟戊酸代谢的限速酶HMGCR在食管鳞癌组织中表达水平上调；而且HMGCR能促进食管鳞癌细胞的生长、迁移和成瘤能力；进一步的分子机制研究还发现HMGCR能活化Ras-ERK信号通路。此外，原癌基因c-Myc在食管鳞癌细胞中能上调HMGCR的表达水平。这些前期研究提示HMGCR与c-Myc形成的反馈环路在食管鳞癌的脂质代谢异常及鳞癌发生、发展等方面发挥重要作用。在本课题中，我们将利用细胞生物学、分子生物学和动物模型等技术平台，深入研究HMGCR-Myc正反馈环路在食管鳞癌发生中的功能及机制，探索HMGCR的抑制剂他汀对食管鳞癌细胞生长的抑制作用及对食管鳞癌的潜在治疗作用。我们的研究将阐明HMGCR-Myc反馈环路在食管鳞癌发生中的功能，为食管鳞癌的治疗提供新的靶点

已有报道，肿瘤发生中甲羟戊酸代谢异常。我们前期研究显示，HMGCR，甲羟戊酸代谢的限速酶，在食管鳞状细胞癌中表达上调。HMGCR的抑制剂他汀可抑制食管鳞癌细胞的成瘤能力。但是，HMGCR在食管鳞癌细胞中的调控仍不清楚。在本研究中，我们发现HMGCR上游的重要调控因子SREBP2在食管鳞癌样本中表达上调。在食管鳞癌细胞中上调SREBP2的表的促进细胞生长、迁移和克隆形。但是，SREBP2对食管鳞癌细胞生长和迁移的促进作用可被他汀所抑制。下调SREBP2的表达抑制肿瘤细胞生长、迁移和克隆形成。 分子机制研究显示，SREBP2 与c-Myc相互作用协同激活HMGCR的表达。本研究提示SREBP2在食管鳞癌中的致癌作用，进一步支持了他汀对食管鳞癌的治疗作用。