基于生物学通路活性在单细胞转录组层面解析肿瘤细胞异质性的研究

Understanding tumor cell heterogeneity is an important breakthrough in precision medicine for cancer. Single-cell transcriptome sequencing technology can map the transcription of complex tumor tissues at the level of a single cell and is a powerful tool for the fine characterization of tumor cell heterogeneity. However, the current methods of cell identification and clustering are mostly based on feature selection and feature extraction. Although the problem of high dimension is solved, the problem of low repeatability and poor interpretability of features greatly hinders the effective interpretation of tumor heterogeneity. Based on the activity theory of biological pathways, this project intends to develop a computational model by using expression rank enrichment analysis and coupled bidirectional clustering algorithm, to accurately identify tumor cell subgroups and their specific activated pathways, and build a comprehensive bioinformatics platform for the classification and annotation of tumor cell subgroups with biological pathways as the core. This project solves the technical problem of tumor heterogeneity interpretation based on single-cell transcriptome sequencing data from a computational perspective, provides a more robust biomarker and a more direct biological interpretation for the tumor cell composition, and offers a new opportunity for the mining of potential targets for cancer diagnosis and treatment.

解读肿瘤细胞异质性是实现癌症精准医疗的重要突破口。单细胞转录组测序技术能够在单个细胞层面绘制复杂肿瘤组织的转录图谱，是精细刻画肿瘤细胞异质性的有力工具。然而，当前的细胞鉴定和分群的计算方法多采用特征选择和特征提取的方式，虽然解决了高维度问题，但是其特征的可重复性低和可解释性差的问题极大阻碍了肿瘤异质性的有效解读。本项目拟基于生物学通路活性理论，利用表达秩次的富集分析和耦合双向聚类算法开发计算模型，精确鉴定肿瘤细胞亚群，识别特异激活的通路，并搭建以生物学通路为核心的肿瘤细胞亚群分类及注释的综合性生物信息学平台。本项目从计算的角度解决了基于单细胞转录组测序数据的肿瘤异质性解读的技术难题，为系统的剖析肿瘤细胞组成提供更加鲁棒的生物标志物和更为直接的生物学解读，为癌症诊断和治疗的潜在靶点挖掘提供新的契机。

解读肿瘤细胞异质性是实现精准癌症医疗的关键。近年来兴起的单细胞转录组测序技术能够在单个细胞层面描绘复杂肿瘤组织的转录图谱，是详细描绘肿瘤细胞异质性的有效工具。然而，现在的细胞鉴定和分类方法多使用特征选择和提取的方式，虽然解决了高维度问题，但是特征可重复性低和可解释性差的问题阻碍了肿瘤异质性的有效解读。在国家自然科学基金青年项目“基于生物学通路活性在单细胞转录组层面解析肿瘤细胞异质性的研究”支持下，我们整合通路注释信息和单细胞测序的基因表达数据，开发通路活性打分模型；将基因表达谱转化为通路激活谱，有效区分细胞亚群，并对该细胞亚群的准确性；并对多种疾病转录组数据进行整合收集分析，搭建大数据分析平台。我们按照预定计划顺利完成了各项工作，并取得了一系列重要的成果。开发了一个单细胞转录组数据综合分析平台（scTPA）可全面的对数据进行质量控制和标准化，计算生物学通路活性并在单细胞分辨率下解析细胞表型的异质性；对于可应用于单细胞转录组数据的生物学通路活性算法进行了系统的评估，明确了细胞类型特异的生物学通路对于肿瘤亚型分类、细胞多样性的功能注释和药物发现上的贡献与应用价值；构建单细胞转录组相关的数据库平台（Nc2Eye），提供了非编码RNA和眼科疾病关系数据资源以及分析工具，为眼科疾病的诊断和治疗提供了潜在的靶向通路。在本课题的资助下，本项目构建了多个计算工具和方法以解决单细胞转录组测序数据的肿瘤异质性解读的难题，为系统剖析肿瘤细胞组成提供更稳健的生物标志物和更直接的生物学解读，为癌症诊断和治疗寻找潜在靶点奠定基础。