特异性RORα抑制剂的发现、优化及生物活性研究

Nuclear receptors are important drug targets and its ligands occupy a significant share in the market. Nuclear receptors RORα, one of the orphan nuclear receptors, plays a critical role in metabolism related diseases. As ligand-dependent transcription factors, RORα was recently demonstrated as potential therapeutic target for the treatment of obesity and type 2 diabetes. Academic and pharmaceutical organizations take great effort on RORα inhibitor development. However, all known inhibitors haven't reached to clinical trial stage. The development of new type small molecule inhibitors fro RORα is particularly urgent. By using virtual screening approaches, we identified a number of small molecule compounds as RORα inhibitors. Preliminary structural optimization led to 5 potent compounds in vitro. Among them, the IC50 value of compound RA15-1 is less than 500 nM, and the maximum inhibition rate reached to 77%. On the basis of this work, we plan to explore the structure-activity relationship by computer-aided drug design, chemical synthesis, and biological assessment. Molecular modeling and crystallographic will also be used to elucidate the selective and inhibitory mechanism. This project will further provide probe for RORα function study. This study will provide attractive lead compounds with new scaffold for the treatment of obesity and type 2 diabetes.

核受体配体作为药物在市场上占据着重要份额。最近研究表明，孤儿核受体RORα在糖脂代谢中发挥重要作用， 是治疗肥胖症和二型糖尿病的潜在药物靶标。现阶段各国药物研发机构已开展针对RORα的小分子抑制剂研究，但尚未有化合物进入临床阶段。因此，发展结构新颖的RORα小分子抑制剂就显得格外迫切。申请人利用合理药物设计方法，成功筛选并获得了一批活性小分子。通过初步结构优化获得了多个活性改进的化合物。其中，化合物RA15-1活性与现有抑制剂活性相当（IC50小于500nM，最大抑制率77%）。本项目拟在此工作的基础上，采用计算机辅助优化设计、有机合成和活性测试相结合的方法，对化合物进行深入的构效关系研究。同时开展抑制剂与RORα相互作用的计算模拟与结构生物学研究，阐明化合物活性和选择性的结构基础。本项目将为进一步研究RORα在抗糖尿病中的功能提供探针分子，并有可能为糖尿病药物开发提供重要的先导化合物。

维甲酸相关孤儿受体（Retinoic Acid Receptor-related Orphan Receptors，RORs）是核受体超家族中的一员，是一类配体依赖性的转录因子，在肿瘤、免疫、生殖、发育、代谢等生命过程中具有重要的调控作用。孤儿核受体RORα广泛表达于肝脏、骨骼肌、皮肤、肺脂肪组织，肾、胸腺和脑。孤儿核受体RORα直接调控TH17细胞分化，是多发性硬化症等自身 免疫性疾病潜在的药物作用靶标。孤儿核受体RORα在糖脂代谢中发挥重要作用， 是治疗肥胖症和二型糖尿病的潜在药物靶标。现阶段各国药物研发机构已开展针对RORα的小分子抑制剂研究，但尚未有化合物进入临床阶段。因此，发展结构新颖的RORα小分子抑制剂就显得格外迫切。.本项目完成RORα靶标小分子抑制剂虚拟筛选平台的搭建，同时已完成对多个数据库虚拟筛选工作。根据筛选结果购买并对其进行活性测试，获得多个有活性化合物。相关成果发表在Journal of Medicinal Chemistry杂志上，同时申请了专利。利用虚拟筛选的方法成功筛选并获得了一批N-联苯磺酰胺类活性小分子。通过初步结构优化获得了30个活性改进的化合物。最终获得13个化合物生物活性在10μM以下。其中，化合物RA15-1（最大抑制率77%）和RA15-29（最大抑制率60%）活性与现有抑制剂活性相当（IC50小于500nM）。然后骨架跃迁设计了一个新型的N-联苯胺类母核结构，共设计合成24个化合物，其中IC50在10μM以下，并且抑制率在50%以上的化合物共7个。同时开展抑制剂与RORα相互作用的计算模拟研究，阐明化合物活性结构基础。本项目将为进一步研究RORα在抗糖尿病中的功能提供探针分子，并有可能为糖尿病药物开发提供重要的先导化合物。