液相DNA及其阴离子基态破损的QM/MM模拟方法发展和机理研究

The electrons produced by radiotherapy possibly damage the DNA molecules in the living cells. One important pathway is the chain break on the ground state of DNA and its anion solvated in water, which could be caused by the excision of the base hydrogen and the bond cleavages of base-sugar, sugar-phosphate and hydrogen bond. In the project, we would apply the QM/MM computational method to investigate the mechanism of the damages for the ground-state DNA molecule and its anion solvated in water. The high-efficiency DOBR microiterative optimization of the new suggestion would be improved to further reduce the computational cost. Moreover, the efficient method to compute the QM/MM free-energy reaction path would be developed to calculate the free energy of the bond cleavages for the deoxynucleosides, deoxynucleotides, DNA, and their anions solvated in water and the excisions of the base hydrogen of DNA and its anion in water. According to the computational results, we explore the possible reaction path of the damages for ground-state DNA and its anion in water, and examine the effect of water, bases, sugar, and phosphate etc. on the damaged reaction path.

放疗产生的电子可能会损伤活体细胞内DNA分子。一个重要损伤途径是液相DNA及其阴离子基态的破损。这个破损主要由碱基与糖环之间的化学键和糖环与磷酸之间的磷酸酯键的断裂及碱基上氢原子的摘除等反应所造成。本项目拟采用QM/MM方法研究液相DNA及其阴离子基态破损的机理。计划在最近提出的高效的DOBR微迭代优化算法基础上，进一步改进这个算法，提高局域结构优化效率，发展高效的QM/MM自由能计算方法。采用新发展的方法，计算液相中脱氧核苷、脱氧核苷酸和DNA及它们阴离子基态键的解离自由能，计算液相DNA及其阴离子基态碱基氢原子摘除自由能路径。探索可能导致液相DNA及其阴离子基态损伤的反应路径，考察环境水、碱基、糖环、磷酸等因素对反应路径的影响。

本项目中，我们提出了采用QM/MM的DOBR微迭代优化方法研究液相碱基/核苷/核苷酸的过电子附着机理的一般模拟流程，给出了采用线性响应近似和QM/MM计算的物理量模拟液相体系还原势的简单物理模型。采用这些方法我们研究了液相碱基/核苷/核苷酸的过电子附着的机理，探讨了体相水、糖环等因素对过电子附着的影响。当采用QM/MM方法研究过电子附着损伤液相碱基/核苷/核苷酸时，QM区必须包括第一壳层的水分子。液相碱基的结果表明，碱基可以捕获低能的过电子，而且嘧啶碱基的捕获能力强于嘌呤碱基的。垂直过电子捕获后，捕获的过电子位于共价束缚态上，部分过电子分布在第一壳层水中。大于2.0eV的绝热电子亲合势和垂直电子剥离能表明，过电子捕获后形成的阴离子，其结构弛豫后会比较稳定。阴离子结构弛豫会释放~2.7eV的能量，同样的构型变化，中性体系能量的改变只有~0.37eV。液相中阴离子势能面的剧烈变化可能会影响低能电子对DNA的损伤。在阴离子的结构弛豫中，体相水的极化驱动第一壳层水上的过电子转移到碱基上。液相DNA核苷的结果表明糖环提高了核苷的过电子捕获能力，其它的结论与碱基的类似，还原势的结果也证明过电子易于附着到嘧啶核苷上。核苷捕获的过电子大部分分布在碱基上，少量的在糖环上。嘧啶糖环上的过电子要稍多于嘌呤糖环上的。通常液相尿嘧啶核苷酸也可以捕获过电子，但在特定的结构下，垂直的电子亲合势非常小，甚至可达-1.03eV，表明在这些构型下尿嘧啶核苷酸不能捕获低能过电子。一般情况下，大部分过电子分布在尿嘧啶碱基上，但过电子也可以非局域布居在碱基／糖环上。过电子捕获后的结构弛豫通常会导致过电子从第一壳层水转移到碱基上，个别结构下，也可以从水和碱基转移到磷酸根和糖环上。过电子一般会束缚在碱基上，特殊结构下，也会束缚在碱基/糖环或糖环/磷酸根上。