Trithorax家族成员MLL5蛋白参与调控天然免疫反应的功能与机制研究

Mixed lineage leukemia 5 (MLL5) protein is a trithorax family histone 3 lysine 4 (H3K4) methyltransferase that regulates diverse biological processes, including hematopoiesis and cell cycle progression, while its role in innate immnune responses is still unclear. RIG-I protein is a key cytosolic sensor which detects the double-stranded RNA and initiates the production of type I interferons and proinflammatory cytocines. Our recent unpublished in vitro results reveal that MLL5 protein negatively regulates the RIG-I mediated antiviral innate signaling pathway. In current study, we will perform functional in vivo analysis to confirm the roles of MLL5 in the regulation of RIG-I mediated anti-viral innate immune responses by using Mll5 deficient mice. Moreover, we will employ a variety of “-omic” and biochemical approaches to dissect the detailed molecular mechanisms of the RIG-I mediated antiviral signaling regulations by MLL5 protein. Lastly, we will make efforts to develop MLL5 protein inhibitors or agonists for the modulation of RIG-I mediated anti-viral innate immune responses. Our study will provide important insights not only into the epigenetic control of antiviral immune responses but also into the clinical applications of infectious diseases.

Trithroax家族成员MLL5蛋白在造血免疫细胞的发生发育、细胞周期调控中起着重要的作用，但其在天然免疫中的作用未见报道。RIG-I蛋白是RLR受体家族的重要成员，在细胞内的RNA病毒的刺激下，激活RLR受体介导的信号通路，诱导I型干扰素与炎症因子的表达。我们前期的研究显示，MLL5蛋白参与了对RIG-I受体介导的信号通路的调控。在本项目中，我们将首先利用Mll5基因敲除小鼠模型，以及分离得到的天然免疫细胞，对MLL5蛋白参与调控RIG-I受体介导的信号通路，进行深入地体内与离体功能验证。其次，我们还将利用各种“组学”与生化等方法，阐明MLL5调控RIG-I蛋白的分子作用机制。最后，我们将探讨利用MLL5蛋白的抑制剂，对天然抗病毒免疫反应进行调节的可能性。总之，本项目将深入我们对表观遗传因子对天然免疫反应的调控机制，并为发展新的抗病毒感染的免疫调节策略提供重要的理论基础与实验依据。

Trithorax家族蛋白MLL5是一类重要的表观遗传调控因子，在细胞周期调控、染色质结构维持以及造血发生过程中发挥重要作用。然而，MLL5蛋白在天然抗病毒免疫中的作用依然不清楚。本项目中，我们发现MLL5蛋白抑制RIG-I介导的抗病毒天然免疫反应并阐明了其作用的机制。利用MLL5基因敲除小鼠模型，我们发现MLL5缺失后，小鼠抗RNA病毒能力增强，感染后死亡率与体内病毒载量都显著降低。进一步的机制研究发现：部分位于胞浆中的MLL5蛋白可以与RIG-I以及其E3泛素连接酶STUB1相结合，促进RIG-I的泛素化修饰与降解。当MLL5缺失后，RIG-I与STUB1的结合减弱，RIG-I的泛素化修饰与降解受抑制，RIG-I蛋白在胞浆中的累积增加。此外，我们还发现随着病毒感染，核内的MLL5蛋白向胞浆中的迁移增加，促进胞浆中RIG-I蛋白的降解。总之，我们的这项研究发现了MLL5负向调控天然免疫的机制，为抗病毒感染提供新的思路。