基于单细胞多层次组学数据的肿瘤异质性及其调控机制研究

Tumor cells can show distinct genomic and phenotypic profiles. Such cellular heterogeneity leads to different tumor-initiating capacities and self-renewal potential, having great impact on therapy and especially states of treatment resistance. With the development of next-generation sequencing technology, single-cell sequencing has become a powerful new tool for investigating diversity and evolution in tumors. However,traditional methods for bulk cell analysis are no longer applicable to single-cell data, and single type of data can not effectively explain complex regulatory mechanisms of tumor development. This research is proposed to investigate tumor heterogeneity and the mechanisms of tumor genesis and progression based on integrated multiple omics data. Specifically, this study is composed of the following four aspects, identifying key features of tumor heterogeneity based on statistics and information theory, adopting multiple similarity fusion network and community identification to group tumor cells into different cell subpopulation based on genome mutations, epigenetic modifications and gene expression variations, analyzing the regulation mechanisms of tumor gene expression through partial least squares regression, bipartite subgraph and affinity propagation, and implementing the integrated database and analysis platform for tumor heterogeneity study. Research on this subject will improve our understanding of tumor heterogeneity, and provide new theoretical basis for early tumor detection and targeted therapy.

肿瘤异质性是指肿瘤不同细胞从基因型到表现型存在巨大差异，导致肿瘤增殖、侵袭能力和药物敏感性不同。揭示肿瘤异质性及其调控机制对肿瘤的精准诊断和个性化治疗具有重要意义。随着单细胞测序技术的发展，产生了海量肿瘤单细胞多组学数据。然而，现有组学数据分析方法大多针对群体细胞数据，难以解析肿瘤不同亚型细胞的异质特征；同时，基于单组学数据的分析方法并不能全面有效揭示肿瘤异质性的复杂调控机制。本课题将融合单细胞多层次组学数据，研究肿瘤异质性及其调控机制。具体地，基于统计分析和信息理论识别多层次肿瘤异质性关键特征；采用交叉融合算法生成多源相似网络，利用社区挖掘、聚类算法发现肿瘤不同亚型；从定量和定性角度分别采用偏最小二乘回归、图模型和邻近传播算法等揭示不同亚型中基因组突变和表观遗传修饰异常对肿瘤基因的调控机制；基于云计算构建集成数据库和肿瘤异质性分析平台。研究成果将为肿瘤精准治疗提供数据支持和理论依据。

肿瘤异质性是指肿瘤不同细胞从基因型到表现型存在巨大差异，导致肿瘤增殖、侵袭能力和药物敏感性不同。揭示肿瘤异质性及其调控机制对肿瘤精准诊断和个性化治疗具有重要意义。随着单细胞测序技术的发展，产生了海量的肿瘤单细胞多组学数据。本项目在以上生物信息学研究的背景下，集成不同实验平台产生的大量肿瘤单细胞多组学数据，研究肿瘤异质性及其调控机制。具体地，项目提出了一套基于肿瘤多组学数据研究肿瘤异质性与其调控机制的理论方法体系，包括为从肿瘤单细胞基因表达数据中准确地发现肿瘤不同亚型，提出基于一致聚类的肿瘤不同亚型发现算法conCluster、基于深度神经网络的深度聚类方法deCluster、基于自动编码器和图神经网络的深度结构化聚类算法scDSC；为深入研究肿瘤不同亚型的调控机制，提出基于多先验网络融合的基因调控网络构建算法iMPRN；为对多种肿瘤类型细胞在全基因组范围内进行表观遗传修饰的差异分析，提出基于Hamming distance的表观遗传模式差异分析算法DiffEM；为研究肿瘤细胞的发展轨迹，在conCluster的一致聚类思想基础上提出细胞轨迹推断方法TiC2D。这些方法将为国内外研究者提供识别肿瘤不同亚型、构建不同亚型调控网络并分析其调控机制、比较不同肿瘤类型表观遗传修饰差异和推断肿瘤细胞轨迹的新方法和新模式。同时，这些理论研究成果丰富了肿瘤异质性和其调控机制研究方向的理论基础，将促进临床疾病研究，可为肿瘤的治疗提供新的思路。