基于血脑屏障模型过滤分析的兴安升麻抗AD神经炎症抑制剂的发现和构效关系研究

Neuroinflammation hypothesis, one of the most important factors during AD onset and progression, has been attracting considerable attention in recent years. Therefore, taking neuroinflammation as breakthrough point, exploring effective anti-neuroinflammatory agents for AD therapies is of very important significance. Our previous work found that the fraction of Cimicifuga dahurica (CD) had a remarkable improvement on the impairment of memory of Aβ-induced AD mice. Based on these research results, the blood-brain barrier (BBB) permeation model will be established by using MDCK-MDR1 cell lines to filter/screen the CD active fraction; afterwards, the rapid analysis and identification of permeable components will be carried out based on the LC-Q-TOF-MS technology. Targeted chemical isolation and structure elucidation will be subjected for further anti-neuroinflammatory evaluation, structure active relationship and function mechanism research. Results obtained from this project are expected to provide innovative researching idea, methods, and theoretical foundation to the discovery and development of anti-neuroinflammatory agents with high activity and specificity.

神经炎症是近年来备受关注的阿尔茨海默病（AD）发病学说，是AD发生和发展的重要影响因素之一。以神经炎症为切入点，寻找有效的AD治疗药物具有重要的意义和光明的前景。我们在前期工作中发现兴安升麻提取分离部位对Aβ侧脑室注射致小鼠学习记忆损伤具有显著的改善作用，但药效物质不明。本项目拟在此基础上，建立MDCK-MDR1血脑屏障细胞渗透性模型，对该活性部位进行过滤分析，应用LC-Q-TOF-MS方法对透膜成分进行快速甄别和检识，靶向分离并鉴定它们的结构，研究其抑制神经炎症的活性和构效关系，为发现活性更高、特异性更强的抗AD神经炎症抑制剂提供新的思路、方法和理论依据。

神经炎症是近年来备受关注的阿尔茨海默病（AD）发病学说，从常用中药中发现具有抗神经炎症作用的化学物质，是开发新型抗阿尔茨海默病药物（AD）的重要途径之一。本项目以神经炎症为切入点，开展兴安升麻中抑制神经炎小分子成分的快速发现、定向分离、活性评价和作用机制研究。首先建立LC-Q-TOF-MS的快速检识策略，对兴安升麻提取物中小分子化合物进行快速表征，共检识到化学成分107个。基于透过血脑屏障成分的快速分析，对潜在活性成分开展靶向分离和活性研究。结果共分离鉴定57个化学成分，包括17个新结构，采用衍生化分析和ECD计算等方法确定了化合物的立体结构。通过LPS诱导（BV-2）小胶质细胞活化建立体外神经炎症模型，系统评价了化合物的抗炎作用，发现部分化合物具有抑制炎症因子表达和释放的作用，其中升麻代表性成分环阿尔廷型三萜及部分升麻酸类化合物抗炎效果显著。以上研究结果为升麻发挥抗神经炎作用药效物质基础的阐明提供了重要的实验依据。新结构新活性化合物的发现不但丰富了天然产物的结构多样性，也为神经炎症抑制剂活性先导物的发现提供了重要的研究参考。另外，基于透过血脑屏障化学成分的分析和活性研究，为进一步开展新药研发提供了重要的线索，相关深入研究仍在进行中。在本项目执行期间，已发表研究论文7篇，其中SCI收录论文6篇，提交专利申请1项；依托本项目培养硕士研究生2名。