新颖苦豆子生物碱的发现及其抗HBV构效关系和作用机制研究

Hepatitis B is caused by the infection with Hepatitis B virus (HBV), which is the major factor of developing hepatic cirrhosis and hepatocellular carcinoma, and has become a serious public health problem worldwide. Search for anti-HBV drugs with new mechanisms has been one of the focuses of drug research. Oxymatrine is one of the main components of Sophora alopecuroides. As a unique anti-HBV drug in China, its efficacy has been clinically proven, and its mechanism of action is closely related to Hsc70 protein. In our previous studies, a number of alkaloids including some novel skeleton alkaloids have been isolated from Sophora alopecuroides. In particular, the anti-HBV activity of the novel alkaloid sophaline D is respectively 7.6 and 3.0 times as potent as that of the positive drug lamivudine and oxymatrine, and sophaline D has a different mechanism from nucleoside analogues and oxymatrine. The anti-HBV mechanism of sophaline D may be related to Hsp90 protein. This project is designed to further isolate novel alkaloids from Sophora alopecuroides, study their structure-activity relationship and mechanism of anti-HBV activity, and find out some low toxicity and efficient anti-HBV alkaloids with new mechanism, providing lead compounds for researching and developing new anti-HBV drugs.

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒 (HBV) 感染所引起，是导致肝硬化、肝癌等严重肝脏疾患的主要原因，是一个严重的世界性健康难题，寻找新机制的抗乙肝药物一直是药物研究的重点之一。氧化苦参碱是豆科槐属植物苦豆子的主要成分之一，作为我国特有的抗乙肝药物，其疗效已被临床所证实，其作用机制与Hsc70蛋白密切相关。本课题组在前期研究中发现，中药苦豆子中除了常见的苦参碱型生物碱外还含有多种骨架新颖的生物碱，特别是苦参碱-苯乙酮型新骨架化合物Sophaline D，其抗HBV活性分别是阳性药拉米夫定和氧化苦参碱的7.6和3.0倍，且具有与传统抗乙肝药核苷类似物和氧化苦参碱都不同的作用机制，其机制可能与Hsp90蛋白有关。本研究拟进一步分离苦豆子中的新颖骨架生物碱类成分，并对其抗HBV的构效关系和作用机制进行研究，从中寻找一些高效、低毒、作用机制独特的抗HBV生物碱，为研究和开发新型抗HBV药物提供先导化合物。

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒 (HBV) 感染所引起，是导致肝硬化、肝癌等严重肝脏疾患的主要原因，是一个严重的世界性健康难题，寻找新机制的抗乙肝药物一直是药物研究的重点之一。氧化苦参碱是中药苦豆子的主要成分之一，作为我国特有的抗乙肝药物，其疗效已被临床所证实，其作用机制与Hsc70蛋白密切相关。本课题组在前期研究中发现，中药苦豆子中除了常见的苦参碱型生物碱外还含有多种骨架新颖的生物碱，活性测试发现大多数生物碱均表现出抗HBV活性，某些生物碱活性优于阳性药拉米夫定和氧化苦参碱，且具有与传统抗乙肝药核苷类似物和氧化苦参碱都不同的作用机制，其机制可能与Hsp90蛋白有关。. 因此，本项目继续对中药苦豆子的生物碱类成分进行研究，从中分离和鉴定了79个生物碱类成分，包括49个新化合物，包括22个新骨架化合物，成功构建了苦豆子生物碱类成分的化合物库。对所得生物碱进行抗HBV活性测试，探讨了所得生物碱化学结构与抗HBV活性之间的关系，并发现了新骨架化合物Sophaline D的活性最佳，分别是阳性药拉米夫定和氧化苦参碱的7.6和3.0倍，且作用机制与传统核苷类似物和氧化苦参碱均不同。其作用机制与抑制Hsp90蛋白的表达，降低HBV核心蛋白HBc的水平，最终抑制HBV的包装及复制有关，值得进一步研究。在此研究结果之上，本课题组正致力于发现了一种新型抗HBV先导化合物。