出生早期PM2.5暴露对大鼠自闭症样表型的影响及SHANK3基因的作用机制研究

The incidence of autism has increased rapidly in recent years, and the etiology and mechanism of autism remains unclear. Epidemiological investigations and our previous studies have shown that early postnatal atmospheric PM2.5 exposure may be an important environmental risk factor for the development of autism. In this project, the animal model of different dose PM2.5 exposure in early postnatal will be established to evaluate the characteristics and regularity of PM2.5 induced autism-like phenotypes. The expression and distribution of hippocampus and prefrontal cortex SHANK3 and it’s downstream key protein will be detected after early PM2.5 exposure. Furthermore, the SHANK3 gene methylation modification will be evaluated to clarify the mechanism of early postnatal PM2.5 exposure induced autism-like phenotype from the epigenetic level. The results of this project will provide novel strategies and theoretical foundations for the prevention and clinical therapeutic decision of autism.

近年来自闭症的发病率迅猛增长且病因机制未明，流行病学调查文献及我们的前期研究表明出生早期的大气PM2.5暴露可能是自闭症发生发展的重要环境危害因素。本项目拟在前期研究基础上，进一步建立出生早期不同剂量的PM2.5吸入式暴露动物模型，评估PM2.5暴露对自闭症典型表型发生发展影响的特点及规律；评估出生早期PM2.5暴露对自闭症典型表型发生发展影响的特点及规律；研究出生早期PM2.5暴露对海马及前额皮质SHANK3及下游关键蛋白表达分布的影响；通过检测SHANK3基因甲基化修饰情况，从表观遗传层面阐述出生早期PM2.5暴露引发自闭症样表型的作用机制。本项目的研究成果将为自闭症的早期预防、诊治及发现药物靶点提供新的思路和理论依据。

围产期空气污染暴露在自闭症的发生发展中扮演重要角色，然而对其致病机制的相关的研究多仍非常有限。在本研究中，我们建立了全身系统性吸入雄性大鼠出生早期（出生后1-21天）PM2.5暴露模型，通过一系列自闭症相关行为学测试，发现出生早期PM2.5暴露幼鼠出现语言交流障碍、异常的重复刻板行为、社交能力减弱等典型的自闭症样表型。此外，我们还发现PM2.5暴露幼鼠脑组织出现自闭症样变化、突触结构异常改变等。在机制上，我们发现PM2.5暴露幼鼠脑组织SHANK3和其下游信号通路关键分子蛋白表达水平降低。最后，在表观遗传学水平上，发现PM2.5暴露幼鼠SHANK3 基因的高甲基化水平。总而言之，我们的研究揭示了出生早期PM2.5暴露可能通过影响SHANK3基因甲基化水平使表达水平下降，进而通过SHANK3信号通路诱发自闭症表型。我们的研究将为自闭症的病因学研究提供新的思路，为儿童自闭症的防治提供理论依据。