基于多种群遗传算法的卵巢癌代谢组生物标志物筛选研究

本项目针对卵巢癌早期诊断和临床治疗的实际医学问题，利用代谢组学和相应的高维数据分析模型与方法，通过临床患者和动物模型的尿液和血液中内源小分子水平的变化，确定若干生物标志物。研究内容主要包括：卵巢癌及对照组的生物标本库建立、代谢组数据的预处理和标准化、多种群遗传算法及并行运算技术、卵巢癌生物标志物及代谢网络的预测、特异性标志物的鉴定和生物学功能解释。本研究重点给出一种新的多种群并行遗传算法的数据分析模型（MPGA-RF），用于筛选具有临床应用价值的卵巢癌特异性生物标志物；其特点是不仅能够筛选具有累加效应的变量，而且能够筛选具有交互作用的生物标志物，同时保证变量筛选结果的多样性。主要思想是尽量将各种不同种类的潜在标志物筛选出来进行分析和鉴别，确定卵巢癌的特异性生物标志物及多种标志物的组合作用，预测新辅助化疗敏感性的靶向标志物及与前体蛋白或基因的关联，对其代谢网络或途径进行合理的生物学解释。

内源小分子代谢物浓度水平的变化为恶性肿瘤诊断、治疗、预后和机制研究标志物的研究提供了丰富的信息，但对于生物标志物的筛选有很多问题。本项目在多种高维组学方法研究的基础上，给出了针对高维代谢组学数据分析的新方法—MPGA-RF模型与算法。使用这种方法，通过调整参数可以适应多种研究目的和实际需要，不仅能够筛选出具有相加效应的代谢物质，而且能够筛选出具有交互作用的生物标志物，保证分析结果的多样性。这种算法能够进行不同种群间的并行运算，缩减程序运行时间，其运算时间几乎不受变量数目的影响。模拟实验和实际数据分析都显示了这种方法的有效性。. 在生物学分析上，通过标志物筛选和代谢通路分析，确定了若干卵巢癌特异的生物标志物，这些新的标志物可用于阐述其生物学特征及内源性小分子变化机理，为卵巢癌的发生和发展机制的研究提出新的科学假说。使用血浆和尿液代谢组学研究卵巢癌，为首次报道的中国北方人群的卵巢癌血浆代谢组学研究。本项目在血浆中发现了大量与卵巢癌相关的潜在生物标志物，并成功鉴定了53个卵巢癌血浆特异性代谢标志物和23个尿液标志物，特别是对于早期卵巢癌诊断，多标志物联合诊断准确度明显优于目前临床上常用的生物标志物CA125。其中，筛选并确定了2-哌啶（2-piperidinone）、吲哚乙酸（3-indolelactic acid）、酰基肉毒碱（acylcarnitines）和左旋色氨酸（L-Tryptophan）等多种早期卵巢癌的血浆生物标志物，N4-Acetylcytidine和Urate-3-ribonucleoside等多种卵巢癌患者尿液的生物标志物。利用这些差异代谢物可以将卵巢癌早期和晚期区分开；同样，使用其中的差异代谢物亦可将原位卵巢癌和转移性卵巢癌显著分离。研究的主要成果：完成论文23篇（SCI论文9篇，中文核心期刊14篇），申请专利2项，培养青年教师2名，培养研究生10名。