p53信号转导网络的动力学和功能研究

电离辐射造成DNA双链断裂后，细胞会启动一系列的程序来阻滞细胞周期、修复损伤或实施凋亡。肿瘤抑制因子p53在其中起着关键的作用。阐明细胞命运抉择（存活或凋亡）的机制具有重要的理论和现实意义。本项目通过构建模块化的p53信号转导网络模型，建立微分方程组刻画蛋白浓度和其他量随时间的变化，详细描述从产生DNA断裂到决定细胞命运的全过程。我们运用统计物理和非线性动力学的概念和方法，分析信号传导过程，重点研究p53脉冲的反馈回路机制、复杂网络的动力学和功能，揭示p53和p53辅助因子的协作机制，阐明细胞核内、外的p53信号通路协同决定细胞命运的机制。这些研究内容涉及了细胞DNA损伤应激反应的核心过程。我们已开展了大量的预研工作，提出了有关细胞抉择过程的机制的假说，得到的初步结果表明我们的方案是可行的。本项目将促进人们对p53抑癌功能的了解，为发展新的肿瘤诊断和治疗手段提供线索和思路。

P53蛋白是细胞最重要的肿瘤抑制因子之一，被誉为“基因组卫士”。细胞内存在以p53为中心的信号转导网络，调控细胞应答多种应激信号。阐明细胞命运抉择（细胞周期阻断、细胞衰老或凋亡）的调控机制具有重要的理论和现实意义。.本项目运用数学建模、数值模拟和理论分析的方法，详细研究了p53信号网络应答DNA损伤、端粒缩短、低氧和癌基因活化等应激信号的动力学和功能。我们构建模块化的p53网络模型，建立微分方程组刻画蛋白浓度和其他量随时间的变化，结合描述网络的动力学来阐明细胞命运抉择的分子机制。主要的成果如下：1）基于网络中的反馈回路结构，阐述重要信号分子的动力学（如p53浓度的周期振荡或开关式激发等）及其调控机制；2）描述了p53的翻译后修饰、胞内定位、与辅助因子的相互作用，p53网络与其他信号通路的对话，微小RNA等对细胞应答行为的调控机制，揭示了p53动力学对细胞命运抉择的重要影响；3）根据不同的应激信号类型和细胞类型，提出了一系列的细胞命运抉择机制，如根据p53脉冲的个数决定DNA双链断裂后MCF7和MCF10A细胞的命运；4）刻画了基因转录过程的动力学行为及其分子机制。.我们的工作提供了有关细胞应激响应行为的系统、整合的图像，解释了实验现象，调和了文献中看似矛盾、冲突的结果，促进了人们对p53抑癌功能的了解，为发展新的肿瘤诊疗手段和药物设计提供了线索和思路。这些工作凸显了研究细胞信号转导动力学机制的重要性和必要性，推动了对p53动力学的研究。我们提出的理论框架和研究方法可广泛用于探究细胞的信号转导机制。我们已发表了10篇论文，另有5篇论文在审稿或修改中。.