能量压力下细胞命运抉择机制的研究

Metabolism is the basis for various kinds of physiological activities, and revealing the regulatory mechanism for energy metabolism is a hot research topic. It is essential to reveal how the cell makes a proper choice in response to energetic stress such as glucose starvation and hypoxia. Using the techniques of physics and nonlinear dynamics, this project aims to elucidate the mechanism for cell-fate decision when cells are subject to glucose starvation or hypoxia. We build the modular network model, comprising five signaling pathways, i.e., the PI3K/Akt, mTORC1, AMPK, HIF-1, and p53 ones. We characterize the cellular signaling from transport of glucose or sensing the concentration of oxygen to determination of cellular output. We systematically describe how the cell makes a decision among proliferation, cell-cycle arrest, senescence and apoptosis, depending on the concentration of extracellular glucose, which presents an integrated picture of cellular signaling. We reveal the dynamics of crosstalk between the HIF-1 and p53 pathways and elucidate the cellular decision-making upon hypoxia. Results of numerical simulations can reproduce experimental data quantitatively or represent testable predictions. These results will provide clues to metabolism-based tumor therapy and targets for anticancer drugs. The methods developed in designing and analyzing large-scale cellular signaling networks could have a wide applicability.

代谢是细胞进行各种生理活动的基础；揭示细胞能量代谢的调控机制是当前的研究热点。在能量压力（胞外葡萄糖匮乏或缺氧）下，细胞如何做出恰当的应答，是一个重要的问题。本项目运用物理学和非线性动力学的理论和方法，在单细胞水平上阐述缺糖缺氧条件下的细胞命运抉择机制。我们建立包含PI3K/Akt、mTORC1、AMPK、HIF-1、p53等5条信号通路的模块化网络模型，刻画从葡萄糖的跨膜转运/感受氧浓度到细胞命运抉择的全过程。系统描述在不同葡萄糖浓度下，细胞如何决定其命运（如增殖、细胞周期阻断、衰老或凋亡等），提供整合的细胞信号处理图像。揭示HIF-1和p53通路相互作用的动力学，阐明细胞应答缺氧的命运抉择机制。数值模拟结果能定量重复实验数据，或给出新的理论预言。研究结果也为基于代谢调控的肿瘤治疗和抗癌药物靶点设计提供线索和思路。建立和分析大尺度细胞信号网络的方法也会对相关研究有重要的借鉴作用。

代谢是细胞生命活动的基础。能量压力（胞外葡萄糖缺乏或缺氧）下，细胞如何做出恰当的应答，是当前多学科交叉研究的热点问题。构建细胞信号转导的网络模型，结合描述网络的动力学来阐明细胞应激响应的分子机制具有重要的理论和现实意义。. 运用数学建模、数值模拟和理论分析的方法，详细研究了多个复杂信号转导网络应答低糖和低氧的动力学，揭示了细胞命运抉择的分子机制。我们构建模块化的网络模型，建立微分方程组刻画蛋白浓度和其他量随时间的变化，描述网络的动力学，进而阐明细胞信号转导的分子机制。主要的成果如下：1）建立含5个模块的网络模型（含AMPK、Akt、mTORC1和p53信号通路），刻画从葡萄糖的跨膜转运到细胞命运抉择的全过程，说明在不同葡萄糖浓度下，细胞决定增殖、细胞周期阻断、衰老和凋亡等的分子机制，揭示了几类关键信号分子的相互作用及其调控方式。２）阐述不同氧浓度下，HIF-1和p53的活化及其对下游靶基因的选择性激活，多条信号通路的互作用，非编码RNA的作用，不同生物学过程（如代谢改变、血管生成、坏死和凋亡等）的触发等的分子机制。３）刻画不同应激信号下，关键信号分子如p53和E2F1等的动力学和功能。４）提出刻画基因转录爆发的事件模型，详尽描述p53靶基因(如mdm2和p21)的转录动力学，整合研究基因转录与信号转导。这些研究工作凸显了网络结构、分子动力学和翻译后修、生物功能之间的普遍联系。. 我们的工作提供了在单细胞水平上、有关细胞应激响应行为的整合动态图像，解释了实验现象，调和了文献中看似矛盾、冲突的结果，促进了人们对p53和HIF-1等信号分子功能的了解，为发展新的肿瘤诊疗手段和药物设计提供了线索和思路。我们提出的理论模型和研究方法可广泛用于探究细胞的信号转导机制。