应用自控式缓释系统治疗金对金髋关节置换术后金属离子异常增高

It has become an indisputable fact that abnormal increase of metal ions produces a series of damages after metal on metal hip arthroplasty. Although the use of metal on metal hip arthroplasty is gradually reducing, the metal joint has been implanted into millions of people worldwide. How to control the abnormal increase of metal ions in the patients is an important topic, which we must confronts. According to the method in the prevention and control of occupation disease, Ethylene Diamine Tetraacetie Acid (EDTA) can complex and discharge the abnormally increased metal ions. After metal on metal hip arthroplasty, however, the process of the increased metal ions in the patients is long-term, continuous, and gradual. Therefore, it is necessary to control continually the concentration of metal ions via designing a controlled-release system. Recently, the hollow mesoporous silica nanospheres (HMSNs) is a hot topic in the intelligent drug delivery. In this investigation, we are going to construct one kind of controlled-release system which loads EDTA in hollow part of carrier. HMSNs is modified with phenyl boronic acid connecting IgG by ester bond, which constitutes the "valve system". When metal ions increasie, the controlled release-system can be activated by hydrogen peroxide and then it releases EDTA, which can complex and discharge the abnormally increased metal ions. When the metal ions have reduced, the automatic valve system shuts .Therefore, the controlled-release system is used to regulate effectively, constantly, and balanced the concentration of metal ions after metal on metal hip arthroplasty.

金对金髋关节置换术后体内金属离子异常增高，并产生一系列损害已成为不争的事实。尽管目前金对金关节的临床使用已逐渐减少，但已有数百万患者植入金对金髋关节，如何解决该类患者体内金属离子异常增高这一问题是我们必须面对的课题。在职业病防治领域，常使用乙二胺四乙酸（EDTA）络合并排出异常增高的金属离子。但金对金患者体内金属离子增高是一个长期、持续、渐进的过程。因此有必要设计一种药物缓释系统来持续控制体内金属离子浓度。目前，中空介孔二氧化硅纳米微球（HMSNs)是当今药物智能缓释系统的研究热点。我们拟构建一种对金属离子增高敏感并负载EDTA的缓释系统，应用苯基硼酸修饰微球载体，苯基硼酸通过酯键与IgG相连后构成“阀门系统”。该系统能被体内增高的金属离子所产生的H2O2激活而释放出EDTA，络合并排出体内增高的金属离子。而当金属离子降低后，阀门系统自动关闭。从而有效、持续、均衡地控制金属离子。

金对金髋关节置换术后体内铬Cr和钴Co离子增高，并会产生一系列损害。如何解决这一问题是该课题解决的问题。我们使用了在职业病防治领域中常用的乙二胺四乙酸（EDTA）作为络合剂，确保其能络合并排出异常增高的Cr、Co离子。由于金对金髋关节置换术后患者体内Cr、Co离子增高是一个持续且随着运动量变化而改变的过程。因此我们设计了一种药物缓释系统来长期控制体内的Cr、Co离子浓度。我们应用的是中空介孔二氧化硅纳米微球（HMSNs)，也是当今药物智能缓释系统的研究热点。我们构建出了一种因为刺激体内释放出H2O2而对Cr、Co离子增高敏感，并负载EDTA的缓释系统，应用的是苯基硼酸修饰微球载体，苯基硼酸通过酯键与IgG连接后构成“阀门系统”。该缓释系统被体内假体界面磨损后增高的金属离子——Cr、Co离子所产生的H2O2激活而适量地释放出EDTA，络合并排出体内增高的Cr、Co离子。而当Cr、Co离子降低后，“阀门系统”会自动关闭。实验结果也表明，通过这种方法可以有效、持续、均衡地控制金对金髋关节置换术后体内Cr、Co离子浓度的异常增高。实验中，我们首先发现应用等离子体法制备出的CoCrMo纳米微粒,可以建立金对金全髋关节置换大鼠模型，用来模拟金对金髋关节置换术后的患者。随后，对金对金全髋关节置换大鼠模型进行检测，发现了0、0.625、1.25、2.5 mg/mL和5.0mg/ml CoCrMo纳米微粒悬液，每周注射一次，4周后血清Cr、Co离子都有不同程度的增高。各组的肝、肾损伤也可以通过病理发现。经过短期EDTA-Ca(络合剂)治疗后，血清Cr、Co离子浓度被降低，但随时间推移，药物逐渐失效。但构建自控式缓释系统，即H2O2 敏感的IgG-HMSNs-EDTA后，可以延长EDTA-Ca的有效治疗时间。综上所述，我们的研究意义在于，一方面采用了络合剂，它能有效解决金对金全髋关节置换术后体内钴、铬离子异常增高，并产生免疫、肾脏及生殖等损害的问题。另一方面，我们应用H2O2 敏感的IgG-HMSNs-EDTA来治疗，既能持续的发挥治疗作用，又能避免过度的络合体内正常金属离子而干扰正常的金属平衡的副作用。