Nutlin-3及环境对p53网络动力学行为调控机制的研究

P53 is a very important tumor-suppressor gene, which act as core function in the cause and treatment of cancer. It also is an important way by which tumor-suppressor drug take functions.This project will perform theoretical research on dynamical pattern of tumor suppressor genes p53, and the mechanism of Nutlin-3, a tumor-suppressor drug, and environment influence on the dynamics of p53 networks. We will focos on the three most important aspects as follows, (1) clerify the synergistic effect of Nutlin-3 and environment on modulation the dynamics of p53 networks. (2) find the best administrating time and dosage of Nutlin-3 by the influence of environment. (3) elucidate dynamical pattern of p53 networks regulating on cellular function. We hope that this study would shed light on understanding the complex systematic process about living systems, such as tumor suppressor genes p53 networks, and promote the application of physical theory and method into the researching on the cause and treatment of cancer.

P53基因是重要的抑癌基因，其组成的基因网络在癌症发生和治疗中发挥关键作用，也是各类抑癌药物作用的重要途径。本项目将围绕抑癌基因p53网络动力学行为模式及抑癌药物Nutlin-3及环境对p53网络动力学行为的作用机制开展理论研究，通过重点探讨：（1）抑癌药物Nutlin-3和环境因素协同作用于p53基因网络的机制；（2）环境因素影响下的基于p53基因网络的抑癌药物Nutlin-3最佳给药时间和剂量；（3）p53网络动力学行为模式作为新的编码方式调控细胞功能的研究。力求对抑癌基因网络这一复杂系统的生命过程及其物理问题有更加深入的了解，期望推动物理学理论及方法在研究癌症成因和治疗中的应用。

抑癌基因P53是迄今发现的与人类肿瘤最为相关的基因之一，P53基因的调控网络发挥着核心作用。不同的信号刺激将导致P53进行不同模式的动力学响应。对于DNA双链断裂，表现为一系列的振荡的动力学行为。实验中发现药物Nutlin-3的加入可以将P53的振荡的动力学行为改变为持续的稳定表达。这将导致下游基因的不同响应，从而改变细胞的命运：经历脉冲式P53振荡动力学反应的细胞将终止细胞周期从而修复DNA损伤，而经历持续性P53动力学反应的细胞则走向细胞衰老。本课题将Nutlin-3 及环境对P53 网络动力学行为调控机制作为主要的研究方向，内容包括构建抑癌药物Nutlin-3和环境因素协同作用的P53基因网络动力学物理模型并进行数值分析，明晰抑癌药物Nutlin-3和环境涨落因素对于P53基因网络系统影响，找到环境因素影响下Nutlin-3的最佳药物治疗时间和剂量。课题研究取得以下结果：（1）环境噪声强度对P53-Mdm2网络动力行为有明显的影响。噪声强度的增加首先改变P53-Mdm2负反馈振的振幅，然后改变P53-Mdm2负反馈振荡的周期；（2）抑癌药物Nutlin-3在调控P53-Mdm2网络动力学行为时存在明显的剂量依赖性。模型参数模拟表明随着Nutlin-3给药量的增加，P53-Mdm2负反馈由振荡行为演变为持续稳定，这与实验中得到的结论完全一致，从而通过模型可以确定，能够导致P53-Mdm2负反馈动力学行为改变的Nutlin-3给药量应当在5.0 mM左右；（3）抑癌药物Nutlin-3在调控P53-Mdm2网络动力学行为时存在明显的时间依赖性。给药时间在P53的第一个峰值之内（约200分钟）对于动力学行为演变没有明显的影响；但给药时间超过第一个峰值时间，P53将开始持续振荡的动力学行为，在给药后转变为稳定浓度。足量的Nutlin-3药物应当在P53的第一个峰值之内（约200分钟）给药，否则将会影响治疗的功效。课题研究结论对于明晰Nutlin-3调节P53-Mdm2网络动力学行为的机制，阐释癌症演化动力学具有重要意义。研究结果找到环境中的最佳给药时间尺度和剂量尺度，从而为获得最佳的药物作用，提高肿瘤的治疗效果具有重要的现实意义。