QM/MM方法的发展以及其在酶催化反应机理研究中的应用

基于量子力学与分子力学（QM/MM）的组合方法在研究水溶液和生物酶分子中的化学反应是行之有效的。本项目在继承以前工作的基础上，重点发展和改进带限制的密度泛函理论（CDFT/FDFT）在QM/MM方法上的应用，提出动态分配QM和MM区域，以及在经验价键理论中使用多套电荷参数的构想，并利用CDFT/FDFT在定义绝热态和非绝热态上的优势，提出可行的方案用于比较不同反应坐标对计算自由能的影响。改进后的FDFT QM/MM方法将用于研究水溶液中水分子的自动离子化，金属离子催化的质子转移，以及有代表性的蛋白酶系统中的化学反应，揭示电荷转移和质子转移的化学本质，解释酶催化效应的基本机理。QM/MM与高效的构象取样的方法相结合，还将用于研究酶的大尺度的构象变换对其催化效率的影响。

在该基金项目的支持下，我们发展了基于第一性原理的量子力学和分子力学的组合方法，并成功实现了与蛋白极化特定电荷计算方法的对接。利用我们发展的ai-QM/MM-ppc方法，我们开展了对一系列有代表性的生物酶催化机理的研究。我们的研究结果表明蛋白的电子极化对酶的催化效率贡献显著，能在很大程度上降低反应势垒。在对核糖体催化蛋白合成反应的研究中，我们发现由水分子辅助的八元环反应机理在能量上更有利于反应的进行，从而从理论上解决了这一领域有争议的问题。同时我们还开展了对蛋白折叠和蛋白聚集的分子动力学模拟和非线性二维红外光谱的理论研究。