DGKα促进食管鳞癌有氧糖酵解及恶性增殖的研究

Previous studies have demonstrated the tight correlation between DGKα and tumor progression. However, the underlying mechanisms remain unclear. Our study showed that the expression of DGKα was markedly higher in ESCC tissues or cell lines than that in normal tissues or normal esophageal epithelial cells. The elevated PAFR expression in ESCC tissues was positively correlated with clinical stage progression. Interestingly, DGKα exerts pro-tumor effect not through classical activation of PKC and Src. Further study (including our previous study) suggest that DGKα promotes cell proliferation via activation of FAK/PI3K/Akt pathway through DGKα-mediated PA production. Our data showed that overexpression of DGKα promotes glucose uptake and lactate production in ESCC cells. Elevated aerobic glycolysis has been demonstrated to induce tumor proliferation. FAK/PI3K/Akt pathway has been confirmed to stimulate cell aerobic glycolysis. Therefore, in view of above data, we put forward proposal as follows: DGKα stimulates ESCC cell aerobic glycolysis through activation of PA/FAK/PI3K/Akt pathway, thus inducing ESCC malignant progression. This study will provide new experimental evidences for clarifying the mechanisms for enhanced aerobic glycolysis in ESCC and contribute to development of effective targets to reverse ESCC malignant progression.

DGKα与肿瘤恶性进展密切相关，但机制未明。我们前期工作发现DGKα在食管鳞癌(ESCC)组织及细胞系中高表达，且与ESCC临床分期存在正相关性；过表达DGKα可显著促进ESCC细胞增殖，令人感兴趣的是，相关结果表明DGKα并不通过激活其经典下游PKC及Src信号产生这一效应。深入研究（包括我们以往的研究发现）提示这一效应可能与其催化产生PA激活FAK/PI3K/Akt信号有关。进一步研究发现DGKα可促进ESCC细胞糖吸收及乳酸生成。目前已知：有氧糖酵解在肿瘤恶性进展中发挥重要作用，FAK/PI3K/Akt信号激活可增强多种肿瘤细胞有氧糖酵解。综上，我们提出如下研究假设：DGKα催化产生PA激活FAK/PI3K/Akt信号，从而促进ESCC有氧糖酵解及恶性增殖，并拟在不同水平上充分证实这一假设。本研究为阐明ESCC有氧糖酵解及增殖的机制、探索有效的靶点以期逆转其恶性增殖提供实验依据。

食管癌是世界第三大恶性肿瘤，中国是该病发病率和死亡率较高的国家之一。食管癌的类型主要为食管鳞癌（esophageal squamous cell carcinoma, ESCC）。ESCC同其它实质肿瘤一样，恶性增殖程度较强。近年来采取了以手术为主的多学科综合治疗，新的化疗药物和局部治疗方法不断涌现，但对ESCC的总体治疗效果却不尽人意。深入研究ESCC恶性进展的分子机制、寻找有效的干预靶点是提高ESCC患者总体疗效的关键。.项目负责人一直专注ESCC恶性进展的相关实验研究。我们最近工作发现：在临床标本中， DGKα在ESCC组织的表达量显著高于癌周组织，且随着临床分期增加表达量逐渐增高。此外，我们在细胞实验中发现过表达DGKα可明显促进细胞增殖。这些结果初步证实DGKα在ESCC中高表达，并可促进ESCC细胞恶性增殖。..该项目主要研究内容为：发现DGKα与ESCC恶性进展的相关性，证实DGKα是ESCC中重要癌基因。并进一步研究DGKα通过激活FAK/PI3K/Akt信号通路，促进ESCC恶性进展。..该项目的重要结果、关键数据：.1..在细胞、动物及临床标本水平，证实DGKα与ESCC恶性进展的相关性.2..证实DGKα调控ESCC细胞中FAK/PI3K/Akt信号通路的激活.3..证实DGKα产生的PA激活Akt信号的机制.4..明确FAK/PI3K/Akt信号通路是DGKα促进ESCC恶性进展的重要通路..该项目的科学意义：.本研究在细胞水平、动物ESCC模型及ESCC病人食管鳞癌组织标本等层次上深入研究DGKα对ESCC细胞恶性进展的影响，并探讨DGKα介导的ESCC恶性进展与其激活FAK/PI3K/Akt信号有关。本研究为研究ESCC的恶性进展过程中重要癌蛋白的发现提供实验依据。