一种智能型“自供氧”“可视化”肿瘤靶向治疗系统的研究

This study aims to establish an intelligent “oxygen self-supplying” and “visual” system for tumor-targeted therapy. Firstly, hemoglobin and chlorin e6 were wrapped in liposomes; then, PEG was used as reducing agent and dressing agent for MnO2 loading and functionalization on the surface of liposomes; finally, aptamer AS1411 was connected to MnO2 by chemical bond to establish MnO2-PEG@Lipo-Hb-Ce6/APT tumor therapy system. The main characteristics of this system: 1) the oxygen self-supplying characteristic of hemoglobin, the GSH reducing feature of MnO2 and the characteristics of sonodynamic therapy of Ce6 were integrated to enhance the reactive oxygen species (ROS) production in tumor cells for tumor inhibition; 2) aptamer AS1411 was used for active tumor targeting which can make the system effectively enter in the tumor cells; 3) the destructive effect of ultrasonic energy was employed to destruct liposomes with the aim of achieving intelligent remote controlled release; 4) exogenous MRI contrast agent——Mn2+ and endogenous photoacoustic imaging contrast agent——Hb can provide dual-mode accurately “visual” system delivery, site-oriented release, and monitoring imaging under the guidance of the visualization.

本课题拟构建一种智能型“自供氧”“可视化”肿瘤靶向治疗系统。首先，制备包裹血红蛋白（Hb）及二氢卟吩e6（Ce6）的脂质体；然后，将聚乙二醇（PEG）作为还原剂及修饰剂，在将MnO2还原于脂质体表面的同时对其进行修饰；最后，通过化学键将核酸适配体AS1411连接于MnO2表面，制备出MnO2-PEG@Lipo-Hb-Ce6/APT肿瘤靶向治疗系统。该系统主要特征如下：1）利用Hb具有的自供氧特性、MnO2具有的降低肿瘤细胞内谷胱甘肽的特性及Ce6具有的声动力学治疗特性，联合增强肿瘤中产生的活性氧，从而达到高效抑制肿瘤增殖的目的；2）利用核酸适配体AS1411对肿瘤的主动靶向性，使系统有效到达肿瘤细胞内部；3）通过超声能量对脂质体的破坏作用，可进行智能化远程控释；4）系统中的核磁成像对比剂Mn2+及光声成像对比剂Hb可实现双模精准可视化成像引导下的系统递送、定点释放及效果监测。

体内复杂的生理微环境及肿瘤病理微环境（如：肿瘤乏氧、免疫抑制等）是抗肿瘤治疗的主要壁垒。此外，在抗肿瘤治疗过程中，肿瘤微环境一直处于动态变化的过程，严重影响治疗效果。如何在高效克服体内多重屏障，实现药物的精准递送基础上，发展新型的微环境动态变化适应型综合治疗策略势在必行。本研究以药物精准递送后的肿瘤综合治疗为导向，取得多项科学成果，主要如下：.1）提出口服纳米药物原位自组装递送概念。在肠道生理微环境下，利用益生菌芽孢脱落的蛋白自组装生物活性载体，开发了一种可用于口服药物递送的新型纳米材料；阐述了载药益生菌芽孢在体内突破生物屏障及整个微观组装结构的变化过程；探究了芽孢蛋白脱落后原位构建纳米粒的机制，为口服药物的高效递送及益生菌抗肿瘤综合治疗提供全新策略。.2）开拓肿瘤病理微环境响应药物精准递送新手段，探究针对不同组织、不同细胞及不同细胞内亚结构逐级精准递送新方法，拓展肿瘤病理微环境逆转综合治疗新策略。阐明微能量疗法后肿瘤微环境的动态变化，发展微环境动态变化适应型精准抗肿瘤治疗策略。利用微环境响应型纳米材料、仿生手段等协调肿瘤微环境动态变化，防止肿瘤的复发及转移。提出基于膜仿生递药系统在防止肿瘤转移方面的新用途和具体机制。阐明肿瘤微环境正常化后提高药物联用治疗疗效的机制，发展新型肿瘤病理微环境协同互补型纳米药物递送系统。通过协调上下游通路，弥补以往抗肿瘤治疗后的肿瘤治疗逃逸，防止肿瘤侵袭和转移。