基于氮化碳的线粒体靶向自供氧型光动力治疗体系

Photodynamic therapy (PDT) is a non-invasive and function-sparing tumor-ablative intervention in contrast to conventional cancer treatment options, such as chemotherapy, radiotherapy, and surgery. Generally, the PDT procedure involves the administration of a tumor-localizing photosensitizer (PS) that converts local oxygen (O2) molecules into highly cytotoxic reactive oxygen species (ROS), particularly singlet oxygen (1O2), upon light illumination, which triggers cell apoptosis and necrosis. However, tumor hypoxia and limited action region of ROS severely limit the therapeutic efficiency of O2-consumption PDT and its clinical applications. In present project, we plan to take transition metal as catalytic center for transforming H2O2 into O2, increasing the O2 concentration in cancer cells and enhancing the rate of ROS generation. In addition, intelligent targeting strategy will be used to deliver the designed nanocomplex to mitochondrion effectively, inducing dysfunction of mitochondrion by more directly interaction between the nanocomplex and mitochondrion and promoting the apoptosis by activation of mitochondrial mediated apoptosis pathway, which eventually increases the therapeutic efficacy of PDT. The present project provides new idea for development of PDT nanopaltform and has potential guiding significance.

光动力治疗(PDT)是目前最有前景的非侵入性治疗手段之一，肿瘤组织原位光照使得这种光动力杀伤作用选择性杀伤肿瘤细胞而避免对正常组织细胞的伤害，具有毒副作用低的优势。然而，由于肿瘤组织缺氧及ROS作用范围有限使得PDT的疗效及临床应用都受到了严重的限制。本项目拟通过构建线粒体靶向的自供氧型PDT复合载体来联合解决以上问题，利用过渡金属离子作为自供氧PDT体系的催化中心，催化细胞中过表达的H2O2生成氧气，提高癌细胞内氧气浓度，以此来提高PDT过程中ROS生成速率；此外，通过线粒体靶向策略将所设计的纳米复合物更有效的运输至线粒体，使ROS更直接的与线粒体作用，诱导线粒体功能紊乱，促进线粒体介导的癌细胞凋亡途径的开启，加速细胞凋亡，提高PDT疗效。本项目为PDT纳米平台的发展提供了新的研究思路，具有一定指导意义。

近几十年来，随着纳米技术的迅速发展，纳米医学已经引起了越来越多的关注， 为癌症诊断和治疗也带来了新的希望。 光动力治疗是目前最有前景的非侵入性治疗手段之一，与传统治疗方式相比，光动力治疗具有独特的优势：不会造成全身性毒性，无长期不良反应，无损伤愈合快，显著改善患者的生活质量。本项目中，将基于铁掺杂的氮化碳(Fe-C3N4)的自供氧 PDT 纳米载体用于癌症治疗，其表现出较好的结构调控性及反应稳定性。并且FeIII对H2O2也均有不同程度的催化分解活性，构建了高效的自供氧 PDT 纳米平台。同时通过线粒体靶向策略， 克服肿瘤组织缺氧及 ROS 氧作用范围有限等问题，以便更直接的刺激线粒体介导的癌细胞凋亡途径(线粒体凋亡途径)的开启，加速细胞凋亡， 提高PDT 肿瘤消融效率。本设计思路的优势在于：1) 稳定的响应型自供氧 PDT 载体能够响应肿瘤细胞内源性刺激持续生成氧气分子，克服肿瘤组织缺氧；2) 高分子保护层的构建能够保护靶向配体免受遮蔽，维持线粒体靶向作用的有效性；3) 线粒体靶向功能使得 PDT 过程生成的 ROS 能够快速而直接造成线粒体损伤，促进细胞凋亡途径的激活。本项目中考察了载体的稳定性、刺激响应性、氧气生成的持续性、高分子层的保护作用、线粒体靶向功能和线粒体损伤能力，并考察了复合载体的这些理化性质对细胞凋亡进程的积极影响。