iRGD多肽分子导向的核可逆交联的智能型胶束用于肿瘤靶向治疗

本项目设计了iRGD（internalizing RGD）多肽分子导向的可逆交联的智能胶束用于抗癌药物（如阿霉素、紫杉醇）的肿瘤靶向释放。该胶束由聚乙二醇-聚甲基丙烯酸羟丙酯嵌段共聚物接枝硫辛酸（PEG-b-PHPMA-LA）和偶联iRGD的聚乙二醇-聚-己内酯嵌段共聚物（iRGD-PEG-b-PCL）在水中自组装后，加入催化量的二硫苏糖醇交联硫辛酸基团制备得到。该新型胶束具有以下特点：1）胶束具良好生物相容性和降解性；2）胶束性能、交联密度及iRGD的表面密度等都可方便得到控制；3）交联胶束的稳定性高、血液循环时间长；4）偶联iRGD多肽的交联胶束，不但可高效靶向到肿瘤血管，而且可穿透肿瘤组织，高效靶向到肿瘤细胞，具独特的"双重靶向"功能；5）交联胶束在细胞内还原环境下将自动解交联、胶束发生溶胀、高效释放药物到细胞质，同时杀死肿瘤血管内皮细胞及肿瘤细胞，实现安高效的"联合肿瘤靶向治疗"。

肿瘤的化疗在遏制肿瘤生长的同时也会造成其他器官的毒副作用。聚合物胶束等纳米药物的使用能改变化疗药物的体内生物分布，增加药物在肿瘤的富集、减少毒副作用，如Genoxol和NK911目前已在临床应用。但是，这些聚合物胶束纳米药物在体内不稳定，导致药物早释，到达靶细胞的药物浓度低，使得药效不佳仍有毒副作用；另一方面，稳定的化学交联使载药胶束在靶部位释放过慢，会导致耐药性。对于纳米粒子稳定性差以及交联稳定的载药纳米体系在靶部位释放过慢这对矛盾，还原敏感可逆交联是一种很好的解决方式，既提高了纳米体系的稳定性，又在肿瘤细胞还原条件下可以快速解交联释放药物。在本项目中，基于还原可逆交联，我们设计了一系列表面偶联肿瘤特异性靶向分子、交联智能胶束用于抗癌药物的高效肿瘤靶向释放。我们首先设计了基于聚乙二醇-聚甲基丙烯酸羟丙酯嵌段共聚物接枝硫辛酸（PEG-b-PHPMA-LA）的还原敏感可逆交联胶束和聚合物囊泡分别用于装载疏水和亲水药物的装载和细胞内释放；我们还设计了侧链含有双硫五元环的环状碳酸酯单体CDC，基于CDC和TMC的共聚物制备了完全可生物降解、还原敏感可逆交联聚合物胶束和囊泡，表面偶联的包括iRGD、cRGD等靶向多肽，实现了对黑色素瘤、脑胶质瘤、肺癌等的高效治疗，有效抑制了肿瘤的生长、延长了生存时间，基本无毒副作用；设计的基于透明质酸-g-LA的主动靶向、还原敏感可逆交联的纳米药物简洁制备、主动靶向效果显著，对CD44过表达的恶性肿瘤如乳腺癌、耐药性乳腺癌、肺癌等的治疗效果显著。这一类还原敏感可逆交联的新型纳米药物具有以下特点：1）具良好生物相容性和降解性；2）纳米药物的性能、交联密度及靶向分子iRGD的表面密度等都可方便得到控制；3）可便捷调控装载的抗癌药物，可以是疏水小分子药物，也可以是亲水小分子药物、亲水大分子药物（蛋白质、核酸）；4）交联纳米药物的稳定性高、血液循环时间长；5）偶联iRGD等靶向多肽的交联纳米药物不但可高效靶向到肿瘤血管，而且可穿透肿瘤组织，高效靶向到肿瘤细胞，具独特的"双重靶向"功能；偶联的靶向多肽可便捷调控用于对其他肿瘤的治疗；6）交联纳米药物在细胞内还原环境下将自动解交联、胶束发生溶胀、高效释放药物到细胞质，高效杀死肿瘤细胞，减少毒副作用，实现安高效的"联合肿瘤靶向治疗"。