自供氧纳米诊疗平台的设计、制备及其肿瘤乏氧环境下的高效光动力治疗

Hypoxia, one of the most important features of solid tumors, remarkable restricts the efficiency of photodynamic therapy (PDT). Hence, it is important to develop effective strategies to control the hypoxia environment in tumors. The introduction of oxygen (O2)-evolving materials and photosensitizers into nanoplatform has been an important method to improve the O2 pressure during PDT process. However, there are still several problems that need to be solved. For example, the O2 generation can not last for a long time. The low concentration of endogenous raw reagents greatly limits the O2 generation amount. To solve this problem, we put forward to develop a self-generating O2 system containing calcium peroxide nanoparticles (CaO2 NPs) and ammonium bicarbonate (NH4HCO3), which can be thermally triggered to generate CO2 bubbles. Furthermore, a biocompatible liposome is prepared by encapsulating the self-generating O2 system and an effective near-infrared excitable photosensitizer. The key process for O2 evolution is the CO2 bubbles generation under near-infrared irradiation and the further reaction between CO2 and CaO2 NPs. Therefore, the O2 evolution does not rely on endogenous reagent concentration and is demonstrated to be rapid and sustained. The product of the reaction exhibits small damages towards biological microenvironments. On the other hand, we select an effective photosensitizer that are excitable in near-infrared region so that the deep tissue penetration is guaranteed for PDT process on small animals.

乏氧微环境，作为肿瘤组织内部最重要的特征之一，严重限制着光动力治疗的推进。合理有效的控制活体肿瘤局部缺氧状态，对于提升光动力治疗效率具有重要意义。利用供氧材料和光敏剂复合制备纳米诊疗平台，可在光动力治疗过程中不断提升肿瘤微环境的氧分压，是目前克服肿瘤乏氧微环境，推进光动力治疗的有效策略。目前这一领域存在许多关键问题需要解决，如释氧寿命短、释氧效果受内源试剂浓度限制等。因此，在本课题中我们提出将过氧化钙纳米粒子和碳酸氢铵组成自释氧体系，引入至封装有高效近红外光敏分子单元的脂质体中。利用光敏分子产生热量诱导碳酸氢铵分解释放二氧化碳，与过氧化钙纳米粒子反应来产生氧气，不仅克服了内源试剂的限制，可在光照条件下快速持久地释氧，而且降解产物对生物微环境的损伤小。同时结合高效近红外光敏分子，增加组织穿透深度，应用于活体小动物层次，从而获得高效光动力治疗效果。

寻求及发现新型肿瘤诊疗手段，特别是推动恶性肿瘤的精准治疗发展，有效控制恶性肿瘤的发病率和死亡率，仍然是临床医学领域的关键难题。近年来，光动力治疗凭借高时空精确性和低侵入性，已成为新兴的临床批准的抗癌治疗手段，吸引了国内外众多学者的研究兴趣和科技产业界的广泛关注。然而光动力治疗依赖于光敏剂与氧气的相互作用，而肿瘤组织内部不可避免的乏氧微环境，将严重限制光动力治疗效力，阻碍其在实际临床中的拓展应用。因此，发展开发多功能诊疗体系，实现肿瘤乏氧微环境下的高效光动力治疗，对于实现癌症的精准治疗和改善患者的生存质量具有重要的研究意义。在本项目中，针对光动力治疗过程中在肿瘤乏氧环境下效率低下这一关键科学问题，围绕新型纳米诊疗体系的设计，光学性能、响应行为研究，以及肿瘤乏氧环境诊疗应用开展工作，并取得了一系列重要成果：设计供氧材料与光敏剂复合构建纳米诊疗平台用于提升光动力治疗效果；提出设计释放单线态氧的载体单元用于提升癌症治疗效果的新思路；调控金属大环超分子化合物光物理性能用于癌症光疗的新策略。通过本项目的实施，无论是从新型纳米诊疗平台的构筑还是恶性肿瘤精准诊疗发展来说，都取得了重要的研究成果，具有重要意义。该项目按预期计划执行，经费使用合理。在该项目的支持下，协助培养博士、硕士研究生五名，并取得了一系列研究成果。已在Chem. Sci., Coord. Chem. Rev., Research, ACS Appl. Mater. Inter.和ChemBioChem重要学术期刊发表学术论文5篇，申请国家发明专利4件，其中获授权专利3件。