BDNF在雌激素介导的内脏痛性别差异中的作用及机制研究

人类和啮齿类动物的疼痛存在性别差异，其中雌激素是影响疼痛存在性别差异的主要因素之一。脑源性神经营养因子（ Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）在神经系统中枢与外周不同部位参与痛觉产生和发展的调节。已知编码BDNF的基因包含一段与雌激素靶基因中经典的雌激素反应元件相似的基因序列，在神经系统多个部位雌激素调节BDNF的表达与功能活性。我们前期研究发现，BDNF参与大鼠急性内脏痛的调节，并具有性别差异。对于雌性大鼠BDNF可促进内脏痛反应，而对于雄性大鼠BDNF具有相反的作用。本项目拟在前期研究的基础上进一步探讨BDNF参与内脏痛性别差异的机制，并研究雌激素如何调节BDNF及其受体的表达从而对内脏痛的性别差异发挥作用。本项目将为探求不同性别的急、慢性内脏痛选择性用药提供重要的理论依据，同时对深入认识生理或病理情况下某些行为的两性差异提供新的思路。

人类和啮齿类动物的疼痛存在性别差异,脑源性神经营养因子（BDNF）在神经系统中枢与外周不同部位参与痛觉产生和发展的调节。本项目拟探讨BDNF在内脏痛性别差异中的作用及其机制。本研究发现雌、雄大鼠腹腔注射乙酸后出现明显的内脏痛反应，腹壁收缩次数明显增加。对于雌性大鼠，腹腔注射乙酸之前给予anti-BDNF抗体可明显降低腹壁收缩次数；而对于雄性大鼠，腹腔注射乙酸之前给予anti-BDNF抗体可明显增加腹壁收缩次数。免疫组织化学显色显示，雌、雄大鼠腹腔注射乙酸后前扣带皮质内出现大量c-Fos免疫阳性产物；对于雌性大鼠，腹腔注射乙酸之前给予anti-BDNF抗体可明显降低前扣带皮质内c-Fos免疫阳性产物的数量；而对于雄性大鼠，腹腔注射乙酸之前给予anti-BDNF抗体可明显增加前扣带皮质内c-Fos免疫阳性产物的数量。提示BDNF参与大鼠腹腔注射乙酸引起的急性内脏痛的调节，并具有性别差异。对于雌性大鼠BDNF可能促进内脏痛反应，而对于雄性大鼠BDNF可能具有相反的作用。进一步，我们发现腹腔注射乙酸引起小鼠的内脏痛过程中双侧前扣带皮质内ERK1/2的激活呈双相性, p-ERK1/2的表达在乙酸注射后10分钟和1小时出现两次明显的上调，而在注射乙酸30分钟和2小时 p-ERK1/2的表达与对照组相比差异无显著性。当注射乙酸30分钟前皮下给予MEK的抑制剂SL327抑制p-ERK1/2的表达后，发现SL327注射后对乙酸诱导的小鼠内脏痛影响不显著，但能明显减轻乙酸注射后小鼠的焦虑样行为。结果提示前扣带皮质内ERK1/2的激活可能参与调节雌性昆明小鼠乙酸诱导的痛相关的焦虑样行为。本项目的结果为探求不同性别的急、慢性内脏痛选择性用药提供重要的理论依据，对深入认识生理或病理情况下某些行为的两性差异提供新的思路。