螺环哌嗪季铵盐类化合物的设计、合成及抗神经痛活性研究

One of the most challenging objectives in clinical medicine is the management of neuropathic pain. The current analgesic drugs have some serious side effects due to their action through the central nervous system. Our previous study revealed spirocyclopiperazinium salts as peripheral α7 nAChR agnoists, playing a role on neuralgia treatment with low side effects precisely because it can’t enter CNS. The finding provides a new field for the research of anti-neuralgia drugs. Hence, this project focuses on three aspects: Firstly, comprehensive structural optimization of the previously identified lead compound spirocyclopiperazinium salt DXL-A-24 to enhance its anti-neuralgia activity; Secondly, the classical α7 nAChR agonists acting on CNS would be chosen to be quaternized to not only maintain the α7 nAChR agonist activity and the anti-neuralgia activity, but also avoid side effects causing by drugs entering the central nervous system; Moreover, based on the principle of drug combination, lipophilic fragments of commercial anti-neuralgia drugs would be introduced into appropriate parts of the quaternary ammonium α7 nAChR agonists so as to achieve both enhanced bioavailability and a synergistic effect. The research is expected to open up a new ground of neuropathic pain treatment and lay a foundation for the development of a newly effective anti-neuralgia drug with low toxicity and side effects.

神经病理性疼痛治疗是临床医疗最具挑战的难题之一，临床使用的镇痛药由于通过中枢系统作用而导致严重的副反应。我们研究发现螺环哌嗪季铵盐类化合物能通过激动外周的α7 nAChR产生抗神经痛作用，由于不进入中枢神经系统，毒副作用非常低。这一发现为抗神经痛药物的研究提供了新思路。基于此，本课题将从三方面进行研究：1）对前期发现的先导物DXL-A-24进行全面的结构优化，以提高其抗神经痛活性；2）选择作用于中枢系统的α7 nAChR激动剂进行季铵化修饰，使其不进入中枢系统但保持α7 nAChR激动作用，并具有抗神经痛活性；3）基于药物拼合原理，在季铵盐类α7 nAChR激动剂的适当部位、以适当的方式引入一些抗神经痛药物的脂溶性活性片段，以达到既提高其生物利用度、又能发挥协同作用的双重目的。通过本项目的研究，期望能开辟抗神经痛药物治疗的新领域，为研发出药效强、毒副作用低的全新抗神经痛药物奠定基础。

疼痛能导致一系列严重的病理学症状和心理学改变，严重影响人类生活，但很少有新作用机制的镇痛药能够应用于临床实践。乙酰胆碱受体（AChRs）包括烟碱受体和毒蕈碱受体。α7 nAChRs在中枢和外周神经系统有广泛表达，与多种生理、病理过程相关，是多种疾病潜在的治疗靶点。而m AChRs不同的受体亚型的信号传导途径不同，导致产生的生物效应不同。乙酰胆碱受体激动剂作为药物发展的过程中最大的桎梏是化合物对受体亚型的选择性低，导致了很多副作用。本课题组发现的螺环哌嗪季铵盐DXL-A-24镇痛作用好、毒性低、没有成瘾性。该化合物极性大，作用于外周α7烟碱受体及M4毒蕈碱受体，因不易通过血脑屏障，避免了进入中枢系统后易产生的成瘾性。本课题分别以化合物DXL-A-24，α7 nAChR激动剂及m AChRs激动剂为先导化合物，通过计算机辅助设计，筛选出97个化合物进行了合成。通过热板、福尔马林或醋酸扭体等实验评价了化合物的镇痛活性。利用酶联免疫吸附测定（Elisa）测试了M4受体激动剂活性。对部分化合物进行了生物利用度/半衰期测定。发现了结构新颖、镇痛活性好的化合物TM-B-5及TM-B-8，以及适用于长效镇痛的长半衰期化合物NCC-A-5。药理实验证实了该类化合物的抗神经疼作用与抑制DRG CaMK Ⅱ α/CREB 和JAK2/STAT3 信号通路，降低DRG 及脊髓TNF-α、c-Fos mRNA 表达相关。与鲁南制药集团股份有限公司签订了关于《抗神经病理性疼痛化合物及其制备方法和抗疼痛化合物及其制备方法的技术转让》的技术转让合同（合同金额1000万）。已完成化合物工艺优化，药品的化学、制造和控制（CMC）已完成，正在进行安全性评价。如果能够上市，不仅是I类新药，而且将开辟抗神经痛药物的新领域。本项目的科学意义在于，只要是同时作用于中枢系统和外周系统靶点的药物，都可以进行季铵化尝试并筛选活性，使之作用于外周，以避免药物进入中枢系统造成的多种副作用。这为减少进入中枢系统药物副作用提供了一条新思路。.