GABAA受体基因多态性对槟榔依赖者前扣带回神经网络调控的多模态MRI研究

Betel quid dependence (BQD) is a chronic relapsing brain disease which is characterized by lost self-control and compulsively repeated drug intake. Long-term chewing BQ increases the morbidity of oral cancers and other tumors, yet why people develop BQD is still unclear. In our previous studies, from the perspective of functional separation, we found that the structural and functional changes in the anterior cingulate cortex (ACC) play an important role in BQD. However, the genetic and ACC neural network basis of individual differences in how risk for BQD unfolds across behavioral disorders development (including impulsion and recognition etc.) remains unknown. Using the ACC structural and functional brain network as the imaging endophenotypes of BQD, this project aims to analyze the correlation between the GABAA receptor gene single nucleotide polymorphism-ACC brain network-BQD behaviors to explain the regulatory mechanisms of (1) ACC structural and functional brain network on BQD behaviors and (2) the GABAA gene polymorphisms on the ACC brain networks. This imaging genetics strategy, based on multimodal MRI brain network analysis method, may reveal the in-depth neuropathological mechanisms of BQD via multilevel data collection and provide further scientific evidence for biological targets and the treatment of BQD.

槟榔依赖(BQD)是一种以失去自我控制、强迫性反复用药为特征的慢性复发性脑疾病，长期嚼食会增加口腔癌等多种肿瘤的患病风险，但BQD成瘾机制不清。申请人前期从功能分离的角度发现前扣带回(ACC)结构功能改变与BQD有关，而遗传背景对这些异常的影响及与BQD冲动、认知等行为障碍的交互作用尚不明确。本项目通过引入槟榔依赖ACC脑结构、功能网络作为影像学内表型，进行易感基因GABAA受体基因单核苷酸多态性—ACC脑网络—BQD行为学关联分析，这一基于多模态磁共振脑网络分析技术的影像遗传学研究策略，通过集成不同水平的数据信息，在于阐明(1)ACC结构和功能网络调控BQD冲动及认知等行为的机制；(2)GABAA受体基因多态性调控槟榔依赖ACC脑网络的神经机制。本项目可能深入揭示BQD的神经病理机制，进而为槟榔依赖生物学靶点的建立和治疗提供科学依据。

槟榔依赖(BQD)是一种以失去自我控制、强迫性反复用药为特征的慢性复发性脑疾病，长期嚼食会增加口腔癌等多种肿瘤的患病风险，但BQD成瘾机制不清、尚无有效的干预手段。该项目综合运用功能连接、结构连接、复杂网络分析技术、遗传学等对槟榔依赖者脑网络进行多模态跨尺度综合分析，克服传统单一研究手段的局限性。主要研究内容及发现如下：（1）基于DTI构建白质脑网络和VBM结构协变脑网络分析研究发现，BQD 咀嚼者在节点水平右侧ACC、双侧额上回、右岛叶、左楔前叶和左颞中回呈现更高的介数中心性 (BC)。在连边水平，BQD和对照组之间许多节点在结构协方差网络中显示出不同的连接；在全局结构网络层面，BQD组全局网络效率降低，Lp增高；在节点结构网络层面，BQD组的节点效率降低。通过上述形态学结果的相互验证，表明BQD中的大脑结构变化特征在于结构协变网络、白质扩散率和大脑区域之间的结构网络连接的选择性受损，可能导致奖励系统增强和抑制控制受损。（2）基于图论对BQD患者功能脑网络拓扑性质的研究发现，BQD组与HC组的功能连接网络均具有典型的小世界属性。BQD组的λ增加，部分脑区的节点属性改变明显。与HC组相比，Ei_glob、Ei_loc和Be改变的节点主要分布在前额叶、额叶、顶叶、颞叶及皮层下涉及联合皮层区域、边缘及旁边缘系统和皮层下功能区。上述多模态磁共振研究阐明了以ACC为关键Hub的奖赏和认知控制脑网络失衡可能是槟榔成瘾的神经机制。（3）通过遗传学分析阐明GABRA2受体基因rs16859227等位基因T可能调控槟榔依赖ACC脑网络，为槟榔依赖生物学靶点的建立和治疗提供了科学依据。本项目有助于加深对BQD的神经机制的认识，进而为BQD生物学靶点的建立和治疗提供科学依据。以上研究成果发表SCI收录期刊论文11篇（其中JCR1区3篇）、北大核心及中华系列系统综述2篇；培养硕士研究生4名。