可降解介孔磷酸钙的制备、功能化及肿瘤靶向治疗的基础研究

Mesoporous inorganic carriers with a high specific surface area and porous structure are widely used in biomedical field including drug delivery, bio-imaging, and so on. Conventional mesoporous inorganic carrier are not biodegradable, limiting their further clinical applications. Development of new inorganic carrier material with high surface area, biodegradability, mesoporous structure is very significant. This project was first proposed to build a new functionalized mesoporous carrier systems with high specific surface area (> 300 m2/g), biodegradability, targeted/pH sensitive anticancer drugs delivery and real-time fluorescence/magnetic resonance imaging, using calcium phosphate (CaP) which is the main component of natural inorganic materials in the body. Specifically, biological molecules containing phosphorus such as ATP will be used to prepare mesoporous CaP with high dispersion and uniform size. Thereafter, the functional molecules of fluorescent/magnetic resonance imaging will be loaded into the mesoporous CaP carrier to achieve multifunction, after grafting tumor targeting group (RGD, folic acid). We will deeply study the scientific issues of biological molecules containing phosphorus, and clarify the basic laws and effects of these molecules on the regulation and modification of the mesoporous CaP materials. Then, systematic study the physicochemical/biological properties, in vivo tumor imaging and therapy of the as prepared functional mesoporous CaP carrier. Through these efforts, we hope to develop and provide a scientific basis for a novel biodegradable functional mesoporous inorganic carrier.

无机介孔载体具高比表面积和多孔结构，广泛用于药物递送、成像等生物医学研究。常规无机介孔载体不易生物降解，限制了进一步的临床应用。发展具有高比表面积、可降解的新型无机介孔载体材料具有重要研究意义。本项目创新地提出以人体天然无机组分磷酸钙为主体材料，构建具高比表面积（>300 m2/g）、可降解的新型功能化介孔载体系统，并实现抗肿瘤药物的靶向/pH敏感的递送和荧光/核磁共振成像的实时检测。具体是以ATP等天然含磷生物分子为磷源和调控剂，通过酶催化等方法制备高分散性、可控尺寸的介孔磷酸钙，通过装载荧光/核磁共振成像分子及表面接枝肿瘤靶向基团（RGD、叶酸）实现多功能化。深入研究含磷生物分子在材料构建中涉及的关键科学问题，阐明其调控、改性作用的基本规律；系统研究介孔磷酸钙载体的理化/生物学性质，肿瘤模型的活体成像和治疗性能。通过以上努力，为生物医用可降解新型功能化无机介孔载体材的制备提供理论支持。

常用无机纳米材料难以同时具备生物相容性、可降解性和生物活性，限制了其在生物医学领域的广泛应用。磷酸钙是人体骨组织的主要无机组分，具有良好的生物相容性、可降解性和较好的生物活性，已在药物递送、组织修复、生物成像等研究领域表现出具有良好的应用前景。本项目开展了磷酸钙类生物材料的制备、结构调控、性能调控,以及探索了其在抗肿瘤、硬组织修复等领域的应用，已经取得了系列研究成果。例如，以ATP等天然含磷生物分子为磷源和调控剂，通过酶催化反应、微波溶剂热反应、溶剂热反应等方法制备出了介孔/多孔结构的磷酸钙纳米载药体系，具有较高的比表面积和药物装载量，并且具备pH响应的药物递送性能。通过负载抗肿瘤药物，磷酸钙药物递送系统实现了对骨肉瘤的体外和体内有效治疗，且该载体具有较好的生物活性，在骨肉瘤术后骨缺损修复方面也将具有良好的应用前景。近期，本项目提出了酶催化制备高生物活性磷酸钙纳米材料的新策略，制备出具有均匀尺寸、高生物相容性、可降解性和诱导骨髓间充质干细胞成骨分化活性的新型磷酸钙纳米材料，并成功将其用于骨缺损的快速修复研究。此外，我们还制备出了多种基于一维磷酸钙（羟基磷灰石物相）的新型生物材料，如磷酸钙基有序织物、生物纸等，显著区别于传统磷酸钙材料脆性和高硬度的特点，在骨修复领域具有良好的应用前景。我们深入研究了磷酸钙基生物材料结构和功能调控中涉及的重要科学问题，阐明了ATP等生物分子在其结构调控、改性作用的基本规律；并系统研究磷酸钙基载体或修复材料的理化/生物学性质，肿瘤模型的活体治疗、骨缺损修复等性能。本项目已在ACS Nano、Small、Biomaterials等高档次期刊上发表SCI论文40篇,申请专利5项，为新型功能化磷酸钙基生物医用材料制备的制备及后续应用提供理论支持。