磷酸钙基纳米复合材料的制备、功能化及靶向肿瘤成像的基础研究

制备多功能纳米尺度材料用作荧光成像和核磁共振成像（MRI）造影剂是实现多模式成像的关键技术，其中生物安全性是需要优先解决的问题。本项目拟选择具有良好生物相容性、可降解性的磷酸钙为主体材料，在接枝靶向基团（RGD环肽/叶酸）的双亲聚合物辅助下，以多层次和多功能化方案进行设计，通过稀土元素铕、钆元素的掺杂，并复合超顺磁四氧化三铁进行功能化，使制备的材料兼具近红外激发光、超顺磁性等在临床上可以用于成像的功能。解决集该影像材料体系的制备关键技术，阐明材料组装机理；统一外置磁场靶向与RGD环肽/叶酸分子介导的分子靶向，实现激发荧光、MRI对病变组织的灵敏成像检测，阐明多模式成像机理及协同效应。此后，在完成体外表征的基础上，选择裸鼠移植瘤模型，探索新型纳米成像系统在肿瘤组织中富集、荧光成像和MRI成像的效率。

本项目选择包括具有良好生物相容性、可降解性的磷酸钙在内的多种无机材料为主要研究对象，以多层次和多功能化方案进行设计，使制备的材料兼具良好的生物相容性、近红外发光、超顺磁性、高比表面积等在临床上具有潜在应用的功能。. 通过本项目的实施，发展了多种磷酸钙类材料的制备新方法，制备得到具有多种多样纳米结构的磷酸钙载体材料，包括纳米棒、纳米球、纳米花状组装结构、纳米球状组装结构等，并且成功实现了其荧光、核磁共振成像、药物装载/递送等多功能性。例如，以双亲嵌段共聚物PLA−mPEG为调控剂，利用室温共沉淀的方法制备出了稀土铕、钆共掺杂的囊泡结构磷酸钙纳米球。药物装载和缓释实验结果表明，制备的样品具有较高的药物装载量，而且载药后的样品经过压片处理后可以实现长时间的药物缓释,且体内成像实验结果证明，制备的稀土铕、钆共掺杂的囊泡结构磷酸钙纳米球经裸鼠皮下注射可在体内成像。以天然含磷生物分子ATP为原料，设计和制备了具有介孔结构的磷酸钙微球。以抗肿瘤药物多西紫杉醇为药物模型，发现负载药物的载体具有pH响应的药物缓释特征，因为铕元素的掺杂，制备的介孔磷酸钙微球具有良好的光致发光性能，能用于体外和体内生物学成像。. 此外，本项目还制备出了包括金、碳量子点在内的多种功能化纳米材料。如以手性生物分子5’-单磷酸鸟苷为调控剂，在还原剂抗坏血酸的作用下一步法合成了具有手性特性的纳米片自组装金纳米结构。设计和制备光敏剂 Ce6 偶联碳点纳米探针（C-dots-Ce6），能有效地避免了Ce6 的聚集，提高了它们在水或生物介质中的稳定性和溶解性，具有良好的生物相容性，能高效地在肿瘤部位蓄积，适合于实时的NIR成像指导的靶向光动力学治疗。. 综上，本项目制备了包括磷酸钙、贵金属、碳量子点等一系列的纳米尺度多功能材料新体系，并探索了这些材料作荧光成像、核磁共振成像（MRI）造影剂及药物载体的应用。经过本项目的实施，取得了一系列的研究成果，并发表了一定数量的较高质量研究论文。