槟榔成瘾者前扣带回脑网络与GABA能基因外周血DNA甲基化的影像表观遗传学研究

Betel quid(BQ) addiction is a chronic recurrent mental disorder characterized by loss of self-control, forced repeated drug use. Long-term chewing BQ can cause oral cancer, etc. Whereas the mechanism of BQ addiction is unclear update, there is no effective therapy. Our previous preliminary multi-modal MRI studies of BQ addiction found that anterior cingulate gyrus (ACC) played a key role in BQ addiction. However, the genetic background of ACC brain network anomalies in BQ addiction and its association with addictive behavior remains unclear. This project intends to leverage the cross-information using multi-modal MRI techniques such as structure-function coupling, GABA spectroscopy quantitative analysis and graph theory analysis, DNA Methylation in the peripheral blood of GABAergic Genes, thereby establishing a brain structure-function coupling network of BQ-addicts with ACC as the key node, observing the correlation between ACC structure-function brain network, GABA metabolism and BQ-addicts behavior. At last, the underlying neural mechanism of GABAergic genes DNA methylation regulation of BQ-addicts ACC brain network was elucidated through the image epigenetic strategy, which might provided a scientific basis for the treatment of BQ addiction.

槟榔成瘾为一种以失去自我控制、强迫性反复用药为特征的慢性复发性脑疾病，长期嚼食槟榔可致口腔癌变等，其成瘾机制不清、尚无有效疗法。项目组前期对槟榔成瘾者进行多模态MRI初步研究，发现前扣带回(ACC)在槟榔成瘾中发挥了关键节点作用。但槟榔成瘾ACC脑网络异常的遗传背景及与成瘾行为之间的关系尚不清楚。本项目拟采用结构-功能连接耦合、GABA波谱定量分析及图论分析等多模态MRI技术并与GABA能基因外周血DNA甲基化进行关联分析，建立以ACC为关键节点的槟榔成瘾者脑结构-功能耦合网络，观察脑结构-功能网络、ACC脑区GABA代谢与槟榔成瘾行为学之间的相关性，通过影像表观遗传学策略阐明GABA能基因外周血DNA甲基化调控槟榔成瘾ACC脑网络的神经机制，进而为槟榔成瘾的治疗提供科学依据。

槟榔依赖 (BQD) 是一种以失去自我控制、强迫性反复用药为特征的慢性复发性脑疾病，长期嚼食会增加口腔癌等多种肿瘤的患病风险，但BQD成瘾机制不清、尚无有效的干预手段。该项目综合运用脑微结构改变、脑结构协变网络、脑结构连接网络分析技术、遗传学等对槟榔依赖者脑网络进行多模态跨尺度综合分析，克服传统单一研究手段的局限性。主要研究内容与发现：（1）脑微结构改变研究发现，BQD咀嚼者较健康被试右侧大脑半球的外侧眶额回和岛盖皮层厚度显著增加。右侧岛盖的皮层厚度与BQD持续时间呈负相关。白质微结构结果显示BQD咀嚼者双侧Thalamic Radiation、双侧Cingulum Cingulate、右侧Uncinate FA值低于对照组；在右侧Uncinate RD值低于对照组。（2）基于DTI构建白质脑网络和VBM结构协变脑网络分析研究发现，BQD咀嚼者在节点水平右侧ACC、双侧额上回、右岛叶、左楔前叶和左颞中回呈现更高的介数中心性。在连边水平，BQD和对照组之间许多节点在结构协方差网络中显示出不同的连接；在全局结构网络层面，BQD组全局网络效率降低、Lp增高；在节点结构网络层面，BQD组的节点效率降低。通过上述形态学结果的相互验证，表明BQD中的大脑结构变化特征在于结构协变网络、白质扩散率和大脑区域之间的结构网络连接的选择性受损，可能导致奖励系统增强和抑制控制受损。（3）定量GABA-MRS研究发现，BQD组GABA+/Cr显著降低。GABA+/Cr与病程正相关，与每天剂量呈正相关，HAMA-14评分与GABA +/Cr水平之间呈负相关。（4）通过遗传学分析阐明GABRA2受体基因rsl6859227等位基因T可能调控槟榔依赖ACC脑网络，BQD咀嚼者在CpG_321.413.455位点具有更高的甲基化水平。本项目揭示了BQD的神经病理机制，进而为BQD生物学靶点的建立和治疗提供科学依据。研究结果对阐明GABA能基因外周血DNA甲基化调控槟榔成瘾ACC脑网络的神经机制，指导临床干预方案提供了可靠的实验依据。研究成果发表学术期刊论文12篇，SCI收录11篇（其中JCR 1区4篇）。参加国内外学术会议及国家级继续教育学习班分享推广研究成果。培养硕士研究生2名。