前扣带回AMPA受体跨膜转运参与调控内脏高敏感的机制研究

内脏高敏感是功能性胃肠病的病理生理基础之一。本课题以内脏高敏感动物模型为研究对象，分别从整体动物，离体脑片等多水平并结合突触电生理及分子生物学技术全方位观察内脏痛高敏感发生过程中中枢皮质前扣带回的α-氨基羟甲基恶唑丙酸（AMPA）受体跨膜转运功能的变化。在此基础上深入探讨介导AMPA受体跨膜转运的四种蛋白calcyon(介导AMPA受体内化的跨膜蛋白),支架蛋白4.1N（protein 4.1N）,蛋白激酶C结合蛋白1（PICK1）及N-乙基马来酰亚胺敏感因子(NSF)参与调控AMPA跨膜转运功能改变在上述过程中的作用机制。旨在明确AMPA受体跨膜转运调节的可能机制及其在内脏高敏感形发生中的作用，并进一步明确内脏高敏感时中枢功能改变具体机制，而调控AMPA受体跨膜转运关键信号蛋白将可能为临床诊断治疗药物研制提示新的方向。

内脏高敏感是肠易激综合征（IBS）的病理生理基础之一，其确切的神经生物学机制尚不清楚。随着α-氨基羟甲基恶唑丙酸（AMPA）受体在中枢突触可塑性发生中的作用揭示，AMPA受体在中枢痛觉致敏形成及维持过程中受到关注。但它们在炎症后内脏高敏感大鼠中的作用尚不十分明确。本研究使用去氧胆酸结直肠灌注建立IBS大鼠模型，结合突触电生理及分子生物学技术全方位观察内脏痛高敏感发生过程中中枢皮质前扣带回（ACC）的 AMPA受体跨膜转运功能的变化，分析AMPA受体对大鼠内脏高敏感的形成作用。我们的结果显示在IBS大鼠模型的ACC区域内，AMPA受体的亚基GluR1和GluR2在基因与蛋白水平上显著升高，这意味着AMPA参与了内脏痛高敏感发生过程。进一步的研究显示IBS病变过程中，介导 AMPA 受体跨膜转运的蛋白主要是PICK1和 NSF，而calcyon 和 protein 4.1N与IBS无关。同时我们发现干预ACC区域内NSF的表达，可降低IBS模型大鼠ACC区域神经细胞的自发频率，缓解内脏高敏感。本研究结果有助于深入地认识内脏高敏感疾病的发生机制，为临床诊断治疗指示新的方向。