石菖蒲抗阿尔茨海默病(AD)的药效物质基础研究

阿尔茨海默病(Alzheimer?s disease，AD)又称老年痴呆症，是一种中枢神经系统(central nervoussystem，CNS)退行性疾病。β淀粉样蛋白(Aβ)学说认为，Aβ凝集和聚积是AD病理发生、发展的起始因素，而其他的病理改变如脑内神经纤维缠结、神经元的功能紊乱和丢失等，均被认为是由于Aβ的解离与凝聚、清除与产生的失衡所引发的。目前认为,γ-分泌酶抑制剂是合理和有效的AD治疗药物，它能降低Aβ的量。本项目研究是在前期石菖蒲提取混合物能降低APP过表达细胞系中Aβ-42和Aβ-40的量的工作之上，探索建立的斑马鱼的抗老年痴呆药物筛选实验平台，力争从石菖蒲提取物中筛选得到γ-分泌酶抑制剂，并应用快速老化的SAM系列小鼠模型验证化合物的有效性，将筛选的化合物作为抗阿尔茨海默病(AD)药物的先导化合物，为研究石菖蒲中以γ-分泌酶为靶点的老年痴呆防治药物奠定基础。

本项目针对具有道地性的浙江磐安菖蒲属植物石菖蒲Acorus tatarinowii Schott的根茎采用两种不同的分离方法进行化学成分研究，共得到18个小分子化合物，其中有7个化合物为菖蒲属植物中首次分离得到，1个化合物为首次从该植物中分离而得，还开展了石菖蒲植物有效部位的提取和配方工艺研究工作，为进一步探索活性物质奠定了基础。根据传统报道，针对以上获得的有效部位和化学成分，利用成熟的细胞系进行药效学初步筛选；根据γ-分泌酶抑制剂经斑马鱼胚胎给药后能引起神经系统发育缺陷，引使斑马鱼胚胎发生形态学变化的原理，从而进行抗老年痴呆活性化合物的进一步筛选；最后运用快速老化SAM系列小鼠的抗衰老进行化合物的药效学验证研究。从而初步判定药物的γ-分泌酶抑制剂类抗老年痴呆的药效作用。本项目建立了化学—细胞—斑马鱼—特征小鼠的抗老年痴呆靶向药物筛选技术平台；建立中药与药用植物斑马鱼药效和安全性快速检测实验平台；完成石菖蒲植物提取物化学成分的活性检测和特征小鼠抗衰老实验。初步推断石菖蒲抗痴呆的药效物质基础是由几个化合物配方组成的化学组分。该项目研究在浙江磐安建立了很好的植物资源基地，并在中国科学院华南植物园进行了石菖蒲植物的引种栽培研究。该研究发表文章3篇，申请发明专利9项，授权7项。