基于不同癌症和miRNA关联网络的有向协同机制发现

Cancer inevitably involves miRNAs (microRNAs) for multiple miRNAs can regulate the development of cancer by cooperating each other as a directed synergistic regulation network. However, how to identify the regulation directions of miRNAs and master the principles of miRNA synergistic mechanisms is still remaining. So, this project concentrates on the directed synergistic regulation mechanisms of miRNAs in cancer based on miRNA network. We aim for the determination of miRNA regulation directions, the principles of multi-miRNA synergisms, as well as the prediction of unknown synergisms. Our research strategy is detailed as follows..According to this goal, our plan first constructs an miRNA network based on sequence and secondary structure of miRNAs. Then, regulation direction of two miRNAs will be identified by entropy theory. Next, such directed relations will be extended from two miRNAs to more, during which self-organized technology is employed. This step can discover the directed shortest pathway of any miRNA pairs, composing the candidate synergism set. Further more, we evaluate this set using high-dimensional kernel density estimate, in which the weak relations of miNRAs will be filtered so as to verify the mature directed synergistic regulation mechanisms. Last, based on fuzzy set and statistics, a variety of cancer types will be introduced in for clustering synergisms so that the underlying relations between synergisms and cancer types can be anticipated. .Our achievements lie in: for data mining and pattern recognition, we design a series of novel algorithms on conceptual cluster interaction discovering, self-organized pathway finding, fuzzy clustering and so on; for bioinformatics, our work provides the unique technology for cancer and miRNAs; for carcinogenesis analysis, our research will lead to the further understanding of cancer and the improved drug design.

多个miRNA（微小RNA）在癌症中协同工作，调节癌变，对于肿瘤的发生发展有重要作用。本课题以miRNA网络为研究对象，以发现在癌变中协同工作的miRNA为研究目标，探索miRNA调控方向确定的方法、多miRNA协同工作的机理及预测未知协同的技术，从而了解癌变中基因的变化规律和相互影响，进而指导治疗和药物设计。首先，基于信息熵发现miRNA网络中两个miRNA之间的调控方向；其次，基于自组织理论，扩展某一癌症中的miRNA关联对到任两个miRNA，发现它们之间的最短协同路径，构成协同机制候选集；再次，基于高维核密度，评估候选集，发现重要的协同机制；最后，基于模糊集和统计学，在信息不完全环境下结合癌症种类预测未知机制与癌症的相关信息。本课题预期在概念类关联、自组织寻径、高维核密度和不完全信息聚类等方面有理论和算法上的创新；同时对癌变病理分析提供基因层面的技术支持。

癌症是由基因突变导致细胞无节制复制而形成的疾病，而miRNA对于涉癌基因的突变有重要的调节作用。因此，研究miRNA在癌症发生发展中所起的作用至关重要。miRNA参与癌变的过程可简要描述为：通过对mRNA的调控，miRNA可以作为致癌或抑癌基因参与癌变。当作为致癌基因的miRNA激活并且（或者）作为抑癌基因的miRNA失活时，细胞分裂失去控制，肿瘤开始生长，最终导致癌症。然而，绝大多数情况下，一个或几个miRNA尚不足以形成癌变。癌变发生主要是通过多miRNA构成复杂关联，彼此调控完成的。.因此，项目以miRNA在癌症中协同作用，促使或抑制癌变为研究背景，以miRNA网络为研究对象，研究miRNA有向协同调控机制发现的理论和方法。重点对两个miRNA间的调控方向、含多个miRNA的有向协同生成、协同与癌症关系预测三个方向展开研究。发现多miRNA有向协同机制，对生物信息学、模式识别和数据挖掘有重要的理论价值，对了解癌症机理和药物设计有重大的实际应用价值。.本项目的主要研究内容如下：1. miRNA关联的调控方向；2. 最优有向协同的发现；和3. 结合不同癌症的特点，预测未知协同与癌症的关系。.经过三年的研究，项目组发表了一系列颇有意义的研究成果，完成了不同目的的算法，成果鉴定等。围绕此项目，项目组共发表了7篇论文，其中3篇SCI（影响因子1.4以上），另有数篇在投。同时，项目组申请，或参与了基于此项目的4个子项目的研究。这些项目均在算法和思想上很大程度上借鉴了本项目的研究。目前，这些项目均已通过河南省科技厅科技成果鉴定，处于国内领先水平。.本项目很好地整合了miRNA，癌症及其他文献信息，利用数据挖掘，统计学等知识对于miRNA有向关联进行了系统的分析和研究。研究意义在于：从计算机科学的角度讲，项目在特征识别，最优路径选择、多信息融合等方面有理论和算法上的创新；从生物信息和计算生物学的角度看，项目设计了针对癌症种类和miRNA特点的算法和模型，扩充了该领域的研究思路和研究方法；从生物和医学的角度来说，项目对于癌变机理和涉癌基因提供了有价值的miRNA有向协同发现和预测模型。研究成果可以为miRNA在肿瘤的形成和发展中所起的作用提供理论基础和研究依据；同时也为癌症的病理研究、临床诊断和药物设计提供基因层面的技术支持。