内皮细胞LKB1上调lincRNA-p21在肺动脉高压中发挥保护作用及其机制研究

Endothelial cell (EC) dysfunction and vascular smooth muscle cell (VSMC) proliferation and migration play an integral role in the pathogenesis of pulmonary artery hypertension (PAH). Liver kinase B1 (LKB1) is crucial in endothelial homeostasis. In our preliminary data, we found that LKB1 expression decreased in pulmonary ECs in PAH. EC LKB1 deficiency accelerate endothelial dysfunction and VSMC proliferation and migration, along with decreased lincRNA-p21 expression. Based on our preliminary data, LKB1 / lincRNA-p21 is supposed to be a key regulator in PAH development and pulmonary EC homeostasis. We will use LKB1 EC-specific knock out mice to study EC-VSMC cross talk and clarify the key function and mechanism of LKB1 / lincRNA-p21 signal transduction axis in PAH. The overall purpose of this project is to provide new ideas and methods in PAH treatment.

内皮细胞功能障碍和血管平滑肌细胞增殖迁移在肺动脉高压发病中发挥关键作用。肝激酶B1（Liver kinase B1，LKB1）是维持内皮细胞稳态的关键分子。我们前期研究发现，肺动脉高压大鼠肺血管内皮细胞LKB1表达显著下调；内皮细胞LKB1缺失加重内皮功能障碍和血管平滑肌细胞增殖迁移，并显著下调长链非编码RNAp21（lincRNA-p21）表达。因此我们推测，血管内皮细胞LKB1/lincRNA-p21轴是维持肺血管稳态，保护肺动脉高压的关键分子。本研究拟在已有工作基础上，应用LKB1内皮特异性敲除小鼠，深入探讨肺动脉高压发生过程中，内皮细胞与血管平滑肌细胞间交互对话。聚焦内皮细胞LKB1/lincRNA-p21作为关键信号分子在内皮细胞功能障碍，平滑肌细胞增殖迁移中的关键作用，阐明其分子机制，为肺动脉高压临床治疗提供新的靶点。

肺动脉高压是一种以肺动脉压力升高和肺血管抵抗性增加为主要特征的疾病。近年来的研究表明，氧化应激和线粒体功能损伤在肺动脉高压的发病中也发挥了重要作用。在这种情况下，内皮细胞功能障碍和血管平滑肌细胞增殖迁移变得尤为重要，因为它们与血管内皮细胞和平滑肌细胞间的交互作用有关。肝激酶B1（Liver kinase B1，LKB1）作为维持内皮细胞稳态的关键分子，可能在肺动脉高压中发挥着重要的作用。我们研究发现，肺动脉高压大鼠肺血管内皮细胞LKB1表达显著下调；内皮细胞LKB1缺失加重内皮功能障碍和血管平滑肌细胞增殖迁移，并显著下调长链非编码RNAp21（lincRNA-p21）表达。因此，我们推测血管内皮细胞LKB1/lincRNA-p21轴可能是维持肺血管稳态、保护线粒体功能的关键分子。基于这些发现，我们在已有工作基础上，应用LKB1内皮特异性敲除小鼠，深入探讨肺动脉高压发生过程中内皮细胞与血管平滑肌细胞间交互对话，聚焦内皮细胞LKB1/lincRNA-p21作为关键信号分子在内皮细胞功能障碍、平滑肌细胞增殖迁移和线粒体功能损伤中的关键作用机制，为肺动脉高压临床治疗提供新的靶点。