提高植物药有效成分生物利用度新方法——山竹中α-倒捻子素氨基酸衍生物的设计及其药代动力学研究

植物药的有效成分多为难溶性成分，难溶性药物因其在水中溶解度小，药物难以被机体吸收，体内消除速度较快，血药浓度容易出现峰谷现象，口服制剂生物利用度低，且难以实现剂型的多样化，严重的制约着植物药产业的发展。而通过药剂学领域的一些方法和技术只能在一定程度和范围内改善其溶解度，只有在药物设计阶段通过结合化学方法和手段进行结构改造与修饰，才能大大提高新化学实体成为新药的可能。目前，最有效的方法是将有效成分与酸或碱反应，生成相应的盐，显著提高难溶性药物的溶解度。然而，该方法有很大局限性，只有具有酸性或碱性的有效成分才可以应用该方法。本项研究着眼于大多数植物药的有效成分多含有羟基，可以与氨基酸成酯而增大其溶解性。以具有多种活性的山竹中的有效成分α-倒捻子素为研究对象，通过制备其氨基酸酯衍生物及与其衍生物药代动力学对比研究，为提高植物药难溶有效成分的生物利用度、延长在体内发挥药效时间的新方法提供佐证。

植物药的有效成分多为难溶性成分，难溶性药物因其在水中溶解度小，多难以被机体吸收，体内消除速度较快，血药浓度容易出现峰谷现象，口服制剂生物利用度低，且难以实现剂型的多样化，严重的制约着植物药产业的发展。而通过药剂学领域的一些方法和技术只能在一定程度和范围内改善其溶解度，只有在药物设计阶段通过结合化学方法和手段进行结构改造与修饰，才能大大提高新化学实体成为新药的可能。目前，最有效的方法是将有效成分与酸或碱反应，生成相应的盐，显著提高难溶性药物的溶解度。然而，该方法有很大局限性，只有具有酸性或碱性的有效成分才可以应用该方法。本项研究着眼于大多数植物药的有效成分多含有羟基，可以与氨基酸成酯而增大其溶解性。以具有多种活性的山竹中的有效成分α-倒捻子素为研究对象，通过制备其氨基酸酯衍生物及与其衍生物药代动力学对比研究，为提高植物药难溶有效成分的生物利用度、延长在体内发挥药效时间的新方法提供佐证。 .本项研究历时3年，开展了大量的研究工作，主要完成了以下内容：（1）莽吉柿果皮中xanthones类化合物提取方法研究；（2）莽吉柿果皮中α-mangostin提取方法研究；（3）莽吉柿果皮中α-mangostin分离方法研究；（4）α-mangostin氨基酸酯衍生物的制备；（5）α-mangostin及其氨基酸酯衍生物药代动力学实验研究；（6）α-mangostin分布实验研究；（7）α-mangostin排泄实验研究；（8）α-mangostin及其氨基酸酯衍生物抗氧化活性研究；（9）建立提高难溶药物口服生物利用度新方法。.通过以上研究工作，确定了莽吉柿果皮中xanthones类化合物及α-mangostin的最佳提取工艺，优化了莽吉柿果皮中α-mangostin分离方法，实现了以莽吉柿果皮为原料α-mangostin的大量制备；建立了以α-mangostin和氨基保护的氨基酸为原料，EDCI/DMAP/HOBT参与的α-mangostin氨基酸酯的反应方法，并合成了8种新的α-mangostin氨基酸酯；揭示了α-mangostin口服给药、血管内给药，以及α-mangostin苯丙氨酸酯口服给药的药代动力学特征；揭示了α-mangostin口服给药的组织分布特征、排泄特征；初步建立了通过制备其氨基酸酯衍生物来提高植物药中难溶性含羟基有效成分口服生物利用度的新方法。