内质网应激PERK-eIF2α信号通路在多溴联苯醚诱发胎儿生长受限中的作用研究

Fetal growth restriction (FGR) is a common complication during pregnancy and is an important cause of perinatal death. Emerging data has reported the adverse effects of prenatal PBDEs exposure on fetal growth. Our previous studies also found that exposure to PBDEs during pregnancy will increase the risk of FGR. However, the sample size of the existing studies is relatively small and the results are inconsistent. In addition, the biological mechanism underlying the association between PBDEs exposure and FGR is still unclear. Our preliminary animal study has found that PBDEs exposure avtivated the PERK-eIF2α signaling pathway and it has also been observed that the growth of the offspring in high concentration exposure group is relatively backward. Thus, this study proposes to recruit 1500 pregnant women from the “National Delivery Survey” to verify the exposure-effect relationship of prenatal PBDEs exposure and FGR. The specific mechanism will be revealed by mice experiments and be further validated via cell experiments. The results will provide useful information to health-based risk assessment of PBDEs and control of PBDEs pollution, and contribute to clarify the mechanism of PBDEs-induced FGR.

胎儿生长受限（FGR）属于妊娠期常见并发症，是围生儿死亡的重要原因。部分研究报道了孕期环境多溴联苯醚（PBDEs）暴露对胎儿发育的不利影响。我们前期小样本的病例-对照研究发现孕期PBDEs暴露会增加FGR发生的风险。然而，现有的研究样本量小、代表性差、研究结果不一致。另外，PBDEs诱导FGR发生的机制也不明确。项目组前期预实验发现孕鼠PBDEs暴露会激活胎盘内质网应激PERK-eIF2α信号通路，同时也观察到了胎鼠生长落后的现象。基于上述背景，本项目拟从“全国分娩调查”研究中招募1500名孕妇构建出生队列，明确孕期PBDEs暴露与FGR发生的关联；使用整体动物实验从内质网应激方面揭示孕期PBDEs暴露致FGR的分子机制，并通过体外细胞模型进一步验证。预期研究结果将为PBDEs的健康风险评估及其防控提供理论指导，为阐明孕期PBDEs暴露诱发FGR的分子机制做出贡献。

本项目招募1600名孕妇，从怀孕追踪至分娩，构建出生队列，明确孕期PBDEs暴露与FGR发生的关联；使用整体动物实验从内质网应激方面揭示孕期PBDEs暴露致FGR发生的分子机制，并通过体外细胞模型阻断相关通路后进一步验证。.人群研究发现，孕期PBDEs暴露与新生儿FGR的发生存在显著关联。新生儿脐带血中BDE-206，BDE-208和BDE-209的暴露浓度越高，新生儿发生FGR的风险也越高，提示孕期PBDEs暴露是FGR发生的危险因素。.动物实验研究发现，孕鼠暴露于不同浓度的BDE-209（0, 2, 20, 200 mg/kg·bw/d）会降低胎盘的重量、损害胎盘血管的容积并且诱导胎盘细胞发生凋亡。另外，孕鼠BDE-209暴露会损害胎盘的转运功能和内分泌功能。机制性的研究发现，孕鼠BDE-209暴露会上调GRP78蛋白以及PERK信号通路下游磷酸化的eIF2α, ATF4 和CHOP蛋白的表达，提示胎盘内质网应激的发生以及PERK-eIF2α信号通路的激活。.体外细胞实验发现，使用PERK siRNA转染阻断PERK信号通路后，会在一定程度上缓解BDE-209暴露诱导的人绒毛膜癌滋养层细胞（JEG-3）的凋亡，提示内质网应激PERK-eIF2α信号通路的激活在BDE-209暴露致胎盘损伤中起一定的作用。.综上所述，本研究发现孕期PBDEs暴露与新生儿FGR的发生存在关联。内质网应激及其下游的PERK-eIF2α信号通路的激活可能在PBDEs诱导FGR的发生中起一定的作用。本项目研究结果为PBDEs的健康风险评估提供理论指导，为阐明孕期PBDEs暴露诱发FGR发生的分子机制提供线索。