创建乳腺癌合并抑郁症树鼩模型研究抑郁对乳腺癌的作用及机制

Depression is one of the most common complications in patients with breast cancer. The interaction and mechanism between mammary tumor and depression is still unclear .There is no ideal treatment method for breast cancer patients with depression. The lack of ideal animal model has become a bottleneck in the study and treatment of breast cancer complicated with depression. The rodent animal model is widely used in disease research, but many finding can’t be applied in human. Tree shrew is one of lower primates which is more closer to human, and it is extremely sensitive to stress. So tree shrew may be more suitable to the research of breast cancer complicated with depression. In our earlier work, we have successfully established breast cancer model in tree shrew. Based on earlier work, carcinogenic agent DMBA and lentivirus which over-expressed oncogene will be complicated to induce breast cancer. In the meanwhile, depression is induced by chronic stress in the same tree shrews. Treatment reaction of this model to anti-depression medicine will be investigated. Furthermore, whether depression contributes tumorigenesis and the mechanism will be investigated. This project will establish novel animal models and provide novel thread for developing preventive and therapeutic approaches for breast cancer complicated depression.

抑郁症是乳腺癌患者最常见的合并症，乳腺癌与抑郁的相互作用及机制尚未阐明。缺乏理想的动物模型已成为研究和治疗乳腺癌合并抑郁症难以突破的瓶颈。目前的研究多使用啮齿类动物模型，但由于鼠与人的亲缘关系较远，很多研究结果无法适用到人。树鼩与啮齿类相比更接近于人，而且对应激极度敏感，可能更适合于乳腺癌合并抑郁症的研究。在前期工作中课题组已成功建立树鼩的乳腺癌模型，在此基础上，本项目采用致癌剂DMBA和慢病毒过度表达癌基因两种方案分别诱导乳腺癌，同时通过慢性应激诱发抑郁症。模型建立以后，分别用抗抑郁药、抗癌药以及两种药联合对模型进行治疗以评价模型的药物预见性，同时观察抑郁是否影响乳腺癌的治疗效果，以及抑郁对乳腺癌的发生发展的作用和机制。项目的完成将为乳腺癌合并抑郁症的疾病机理研究和新药研发提供新的思路。

抑郁症是乳腺癌患者最常见的合并症，乳腺癌与抑郁的相互作用及机制尚未阐明。缺乏理想的动物模型已成为研究和治疗乳腺癌合并抑郁症难以突破的瓶颈。目前的研究多使用啮齿类动物模型，但由于鼠与人的亲缘关系较远，很多研究结果无法适用到人。树鼩与啮齿类相比更接近于人，而且对应激极度敏感，可能更适合于乳腺癌合并抑郁症的研究。本项目采用致癌剂DMBA和慢病毒过度表达癌基因两种方案分别成功诱导树鼩乳腺癌模型，同时通过慢性应激诱发抑郁症建立乳腺癌合并抑郁症树鼩模型并进行行为学评价。采用ELISA法检测树鼩外周血IL-2和IFN-γ表达，结果发现：与正常组相比，乳腺癌组和乳腺癌抑郁症组树鼩外周血IL-2和IFN-γ的表达均降低，而乳腺癌合并抑郁症组的变化最明显。采用放射免疫法（RIA）实验开始后的1月、3月、6月、9月四个时间点活体心脏抽血，测定树鼩的皮质醇（CORT）、促肾上腺皮质激素（ACTH）及促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）。结果发现：在每个时间点与正常组比较，其他两组CORT、ACTH和CRH都明显升高，乳腺癌合并抑郁症组变化最明显。采用高效液相法测定树鼩脑前额皮质和海马的单胺递质（5-HT）、多巴胺（DA）及去肾上腺素（NE）的含量。结果显示：不论在海马还是在前额叶皮质中，与正常组比较，5-HT、DA和NE都明显降低，乳腺癌合并抑郁症组变化最明显。免疫组织化学法检测增值相关抗原Ki67和凋亡相关抗原Cl-Caspase3，同时采用ELISA含量测定VEGF-A的含量，结果发现：caspase-3在乳腺癌组织中低表达；Ki67在乳腺癌组织中高表达，这预示癌细胞处于增值旺盛期；在乳腺癌合并抑郁症组中，VEGF-A的浓度最高。分别用抗抑郁药氟西汀、抗癌药顺铂以及两种药联合对模型进行治疗以评价模型的药物预见性，同时观察抑郁是否影响乳腺癌的治疗效果，以及抑郁对乳腺癌的发生发展的作用和机制。结果发现：不论使用抗抑郁药物氟西汀，还是使用抗乳腺癌药物顺铂，相对于乳腺癌合并抑郁症组而言，治疗效果都明显改善。项目的完成为乳腺癌合并抑郁症的疾病机理研究和新药研发提供了新的思路。