创制树鼩抑郁症模型

抑郁症的发生机理研究一直是国际神经科学前沿热点之一，但最大困扰是机理不清，原因是缺少理想的精神疾病动物模型。众多基于啮齿类动物发展的模型进行研究所存在的缺陷是：过大的种属、神经可塑性差异使得其不能很好模拟人类抑郁症；也无法得到病因学上的确切证据。依此研发的药物几乎都只靶向中枢单氨类系统，普遍存在药效延迟的缺点。药物在啮齿类上的有效性，难于临床上再现。我们初步研究显示用树鼩作为模型有可能克服这一缺陷，它的许多灵长类特有表型适合于抑郁症模型创制、发病的神经可塑性机理研究和新药研发，检测时可最大限度参照临床标准，以期机理上的结果保持与人的一致性。本项目拟采用社会竞争失败、慢性温和应激为病因，创制抑郁症树鼩模型。针对模型的早期发生、病理进程、和转移等关键指标建立对应的标准化检测技术，并验证模型可靠性、行为表象一致性和药物治疗预见性。建立现有抗抑郁药物对树鼩模型的剂量-效应和时间-效应关系数据库

项目的背景：抑郁症是一种常见精神疾病，主要表现为持续两周以上的情绪低落。国际卫生组织预测在2030年抑郁症的疾病负担将高居所有疾病、伤残总负担的榜首。抑郁症面临三大难题：1、发病机理不完全清楚因而缺乏有效的预测预防途径和生物学诊断；2、现有单胺类抗抑郁症药物起效慢，也可能导致患者自杀风险增加两倍；3、缺乏毒副作用小的非单胺类快速起效抗抑郁症药物。针对这三大难题，长期以来应用抑郁症啮齿类模型的众多研究并未取得实质性进展，至少部分因素归咎于啮齿类与人类大脑功能的极大种属差异。.主要研究内容：利用非人灵长类树鼩所建立的自发性打斗模型，模拟人类抑郁症患者的核心症状。实验包括四个阶段: 暴露应激前的基础数据记录一周(第1周)；暴露慢性社会挫败应激（social defeat，SD）一周(Week2)；口服药物或生理盐水与暴露应激同时持续三周(周3 - 6)；和停止药物和应激自然恢复一周(周7)。实验动物被分为三组，每组6只。分别为空白对照组（Naı¨ve）；应激暴露被打败的动物个体subordinate+生理盐水组(Sub+Sal)和subordinate+氯丙咪嗪治疗组(Sub+ Clo)。在总共五周的SD阶段，Sub+Sal和Sub+Clo组的每只动物在每天9:00至18:00时间段内，使动物不可预测地随机选择一小时各与一强势树鼩直接暴露打斗。其余时间这两个动物不打斗但持续相互暴露视觉,听觉和嗅觉。这样打赢/打败个体自然分别形成主导/从属社会等级， 或者说dominant /subordinate。从属个体subordinate（Sub）模拟了临床抑郁症的核心症状，而后采用相关抗抑郁药逆转这些抑郁症状。同时我们检测该模型的相关行为学指标、包括高级认知的触摸屏检测，和运用PET扫描技术揭示树鼩抑郁症形成前后大脑的变化。.主要结果：建立的树鼩抑郁症模型可以较好模拟人类抑郁症患者的核心症状，三环类抗抑郁药可以部分逆转。.关键数据及其科学意义：氯丙咪嗪可以部分改善树鼩慢性打斗应激引起的快感缺失和疲劳，但是对于体重降低则不起效，此外皮质醇节律和自梳理行为以及应激导致的海马LTP损伤也不受氯丙咪嗪的作用。对树鼩打斗模型的扫描结果显示抑郁症形成前后大脑部分脑区的变化。这些结果证明了树鼩作为打斗抑郁症模型的独特优势，并为我们提供了可靠的途径去揭示抑郁症相关机制以及对于抗抑郁药物的有效检测