脊髓中枢敏化在运动学习再可塑性中的作用研究

Central sensitization of nociceptive pathway in spinal cord opposes spinal learning which is termed metaplastic modulation of motor learning. The metaplasticity is adverse to motor recovery after spinal cord injury. Electrophysiological evidence show LTP in dorsal horn and ventral horn are cellular basis of central sensitization of nociception and spinal motor learning, respectively. Thus, LTP in dorsal horn may participate in metaplastic regulation of LTP in ventral horn. But the specific modulatory role and possible mechanisms are not clear. This project seeks to explore the role of spinal central sensitization in metaplasticity of motor learning through investigating the effect of LTP in spinal dorsal horn, peripheral nerve injury and inflammation on LTP in spinal ventral horn; the possible receptor mechanisms underlying the metaplastic modulation of ventral LTP by dorsal LTP and the influence of central sensitization elicited by electrical tetanic stimulation of sciatic nerve on motor recovery after SCI. It will provide the basis for the design of new therapeutic strategies for motor rehabilitation after spinal cord injury and provide the new targets for related drug development.

脊髓伤害性通路的中枢敏化对脊髓学习具有抑制作用，即参与脊髓运动学习的再可塑性调节，这种再可塑性不利于脊髓损伤后的运动恢复。电生理学证据表明，背角LTP和腹角LTP分别是痛觉中枢敏化和脊髓运动学习的细胞基础。那么，背角LTP可能参与脊髓腹角LTP的再可塑性调节。但具体的调节作用及可能机制并不清楚。 本项目试图通过观察背角LTP和外周神经损伤或炎症对腹角LTP的影响、背角LTP对腹角LTP影响的可能受体机制及中枢敏化对脊髓损伤后运动恢复的影响，初探脊髓中枢敏化在运动学习再可塑性中的作用。为脊髓损伤后运动康复的新治疗策略设计提供基础，为相关药物开发提供新的作用靶点。

脊髓损伤病人，不仅出现运动功能受损，约80%病人还常伴有顽固性合并症-中枢性疼痛（central pain, CP），患者主观上感到脊髓损伤平面以下以自发痛为主的疼痛，它对运动康复是不利的。然而，这种伤害性传入对脊髓运动学习的影响及其具体机制不明。.已有研究表明，脊髓背角中枢敏化可以阻碍SCI后的运动学习，而背角LTP被认为是脊髓中枢敏化的细胞模型，作为运动控制基本中枢的脊髓腹角同样具有运动学习和记忆功能，且有相关报道腹角LTP可能是运动学习的突触机制，因此，本项目主要研究内容为：电刺激诱发的背角LTP对腹角LTP的影响；外周神经损伤或炎症致中枢敏化对腹角LTP的影响；背角LTP对腹角LTP影响的可能机制分析。.本项目针对脊髓中枢敏化环路做了细致研究，在“Identification of spinal circuits required to transmit dynamic mechanical pain”一文中，我们研究并首次报道了传递动态痛觉过敏的脊髓环路；首次分离了传递动态机械痛觉过敏和静态痛觉过敏的脊髓环路。本研究通过应用基因学手段选择性ablate脊髓背角的VT3Lbx1 （即同时表达VGLUT3Cre和Lbx1Flpo）兴奋性中间神经元，发现神经损伤和炎症诱发的动态机械过敏（伤害性反射行为和动态低阈值刺激诱发的条件位置回避）选择性消失，而静态痛觉过敏是完整的；而且，急性抑制 VGLUT3神经元可以减弱小鼠已经建立的动态机械过敏；利用脊髓背角的全细胞记录技术发现，VT3Lbx1神经元传递从低阈值的Aβ机械感受器到脊髓I板层的多突触通路，而且该通路是吗啡不敏感的。相反在VT3Lbx1神经元被杀死的小鼠中还健在的somatostatin (SOM) lineage 的神经元足以传递静态机械痛觉过敏，包括吗啡敏感和不敏感两种形式。该研究具有非常重要的科学价值和临床应用前景。临床动态机械痛觉过敏是慢性痛病人常见症状，具有刺痛、烧灼痛和酸痛的特点。轻触皮肤、流动的水甚至吹过的风均可诱发，且难以治疗。而现在痛觉研究领域常利用von Frey测量痛，导致这种形式的疼痛常被忽略，本研究重点研究了brush诱发的动态痛觉过敏的脊髓环路，对今后的痛觉研究领域具有非常重要的指导意义，另外，VT3Lbx1神经元可能成为临床治疗动态机械过敏的有效细胞靶点。