抗PRLR全人源抗体的研制及其协同Herceptin抗乳腺癌细胞增殖作用的研究

催乳素受体（PRLR）和表皮细胞生长因子受体2（HER2）是乳腺细胞表面两类重要的生长因子受体，它们在乳腺组织中过表达与乳腺癌的发生发展密切相关。研究提示PRLR和HER2是乳腺癌生物治疗有效抗肿瘤靶标和分子标志物，目前针对PRLR和HER2组合靶标在乳腺癌中的联合作用尚未见报告。为探索双重抑制 PRLR与HER2对乳腺癌细胞的增殖抑制效应及相关的分子机制，本申请项目靶向PRLR、HER2两类受体蛋白及其信号转导通路，首先通过研制抗PRLR全人源抗体，在乳腺癌细胞中，抑制PRLR蛋白的活性，分析抑制PRLR后对HER2信号途径的影响；以及联合使用Herceptin探讨PRL特异性诱导HER2和PRLR信号转导的交互作用和由此引起的抗肿瘤的生物学效应。该研究项目的实施将有助于进一步理解在生理和病理状态下乳腺细胞内PRL/PRLR的信号转导机制以及阐明靶向HER2阳性乳腺癌治疗作用的分子机制。

乳腺组织中PRLR（prolactin receptor）和HER2（human epidermal growth factor receptor 2）过表达与乳腺癌的发生发展密切相关。阻断PRLR或/和HER2信号转导通路，是探索乳腺癌生物免疫治疗的有效途径。.在本项目研究中，我们（1）靶向PRLR受体蛋白，通过全人源噬菌体Fab抗体库的构建和富集筛选，制备出抗PRLR全人源Fab抗体——FabG2。经鉴定，该抗体对乳腺细胞表达的PRLR胞外区有特异性的识别结合能力。该部分工作已发表一篇研究论文。（2）体外实验结果证实FabG2对乳腺癌细胞有明显的生长抑制作用，体内实验正在实施过程中。（3）FabG2联合使用Neratinib双重阻断PRLR和HER2信号途径，体外实验结果显示FabG2可增强Neratinib对乳腺癌细胞的抑癌作用，表明PRLR和HER2信号通路存在一定的交互作用。体内实验正在实施过程中。.本研究结果提供了一株靶向乳腺癌细胞PRLR蛋白的治疗性抗体——FabG2，该抗体对乳腺癌细胞有明显的生长抑制作用。通过FabG2与Neratinib的联合使用，可增强其对HER2阳性乳腺癌细胞的抑癌作用，从而为提高HER2阳性乳腺癌患者的临床疗效提供了新的策略。