基于AFS策略导向的危重症患者抗真菌药物合理使用的决策模型构建与实证评价

Although existing antifungal agents can treat invasive candidiasis (IC), frequent irrational antifungal drug use is still associated with considerable morbidity and with mortality in intensive care unit (ICU) patients. Antifungal stewardship (AFS) program plays an important role in improving irrational drug use. It remains to be explored how to develop a quantifiable a decision-making model based on AFS strategy to guide the rational and standardized use of antifungal agents in ICU. In this project, time-series analysis model (ARIMA and transfer function model), Logistic and COX regression models were used to establish the early warning model for high-risk ICU patients with drug-resistant fungi and adverse events, grading the pre-medication risk of patients thereby ensure the efficacy and safety of antifungals. By means of evidence-based medicine methods such as guideline evaluation, network meta-analysis and pharmacoeconomics, combining multi-center and large-sample real world patient data, a nomogram decision-making model for rational use of antifungal agents in critically ill patients was established. interrupted time-series analysis is used to analyze the real data of medical institutions so as to verify the decision-making model. This project can provide evidence support and decision-making methods for guiding the rational use of antifungal agents in ICU patients in order to promote the AFS in China.

现有抗真菌药物虽能治疗侵袭性念珠菌病（IC），但频发的不合理用药问题使IC在重症监护室（ICU）患者中仍具有较高的发病率和死亡率。抗真菌药物管理（AFS）在改善不合理用药上发挥了重要作用。如何基于AFS策略制定可量化的决策模型指导ICU合理规范使用抗真菌药物仍待研究。本项目拟采用时间序列分析模型（ARIMA及传递函数模型）和Logistic、COX回归模型建立耐药菌及不良反应高风险ICU患者预警模型，对患者进行用药前危险分级从而保障用药有效安全；采用指南评价、网状Meta分析以及药物经济学分析等循证医学手段，结合多中心大样本患者数据构建ICU患者抗真菌药物合理使用的列线图决策模型；最后通过间断性时间序列分析验证决策模型在医疗机构中的实际获益。本项目可为指导临床ICU合理使用抗真菌药物提供证据支持和决策方法，以期促进我国AFS管理工作。

侵袭性念珠菌病（IC）是重症监护室（ICU）患者的主要感染原因之一， ICU相关IC与较高的发病率、死亡率及巨额的医疗花费显著相关，而不合理用药以及耐药菌的出现会进一步恶化患者结局。本研究首先利用ARIMA和传递函数时间序列模型、Logistic及COX回归模型建立ICU患者不同念珠菌属及不同念珠菌耐药表型的预警模型，对患者进行用药前危险分级；采用蒙特卡洛模拟（MCS）结合群体药动学模型评价抗真菌降级治疗策略的PK/PD靶值达标；通过循证医学方法学建立不同抗真菌治疗方式下抗真菌药物管理（AFS）合理用药评价指标，解决指南推荐间冲突并使用真实世界患者数据进行验证。流行病学方面，宏观生态层面分析表明具有抗厌氧活性的抗细菌药物对耐三唑类念珠菌感染更易产生“间接”作用，而个体患者层面分析则发现抗真菌药物“直接”发挥诱导耐药的作用。MCS分析支持指南推荐的抗真菌降级策略的三唑类药物剂量，并证实重症患者棘白菌素的剂量不足，表明需要基于体重或间歇给药的棘白菌素给药方案。随后通过对21项重症患者抗真菌药物使用的临床指南进行方法学及推荐建议评价，发现指南总体AGREE II的平均得分较低（58%），只有1项指南所有领域得分超过80%。通过对指南推荐间的差异和一致性进行比较并结合专家问询，分别从预防用药、经验/抢先治疗以及靶向治疗的药物选择、剂量以及疗程合理性等方面建立了3项、3项以及6项AFS评价指标。收集真实世界患者数据对基于指南建立的AFS指标与治疗方案进行一致性评价，结果发现治疗方案与AFS指标的一致性较低，而重症真菌感染应重点关注患者的病原学持续监测以及进行足量的抗真菌治疗疗程。该项研究为ICU患者合理、规范的使用抗真菌药物提供了证据支持和决策方法，依托本项目，课题负责人以第一/通讯作者发表SCI论文7篇（JCR1区4篇），中文核心1篇，对推进医疗机构进一步AFS工作具有重要意义。