FGF2-MAPK通路介导YAP促进脑胶质瘤放疗抵抗的作用与机制研究

Radiotherapy is an important adjuvant treatment of glioblastoma (GBM) patients after surgery.However, the radioresistance caused by different molecular pathology affects the survival of GBM patients.Finding the molecular markers of radioresistance and sensitizing radiotherapy by targeting these molecules may benefit the GBM patients.Our previous studies found that YAP, the core effector of Hippo pathway, speeded the DNA repair of the radiated cells and promoted its cell cycle and proliferation, leading to radioresistance.By using the iTraq technique, we found that FGF2 may be the mediator of YAP in radioresistance via MAPK signaling. Therefore, we propose that High YAP boosted radioresistance by promoting FGF2 expression/secretion and activating MAPK pathway to speed DNA repair. In this study, we aimed to explore the molecular mechanism of YAP boosting radioresistance via FGF2-MAPK pathway and to identify that YAP may be a molecular marker in GBM radioresisitance.Our results will provide valuable idea for treating the YAP high GBM patients with YAP targeting and radiotherapy combination after surgery.

放疗是胶质母细胞瘤（GBM）患者术后重要的辅助治疗手段，但肿瘤的分子病理不同可导致患者不同程度的放疗抵抗，找出影响放疗效果的分子标志物，采用分子靶向治疗来增敏放疗，可能会使GBM患者获益。我们的预实验发现，Hippo通路核心蛋白YAP促使放疗后的细胞较早的启动细胞周期检测点，加快其修复，使其提前进入细胞周期而增殖，从而抵抗放疗。利用iTraq筛选技术，我们发现FGF2可能是YAP放疗抵抗的介导子，并通过MAPK通路起作用。据此，我们提出“YAP高表达的脑胶质瘤通过促进FGF2的合成与分泌，激活MAPK通路，促进DNA损伤修复，参与脑胶质瘤的放疗抵抗”的科学假说。本项目拟研究YAP通过FGF2-MAPK通路抵抗放疗的具体机制，揭示YAP可能是GBM患者放疗不敏感的分子标志物，为临床高表达YAP的GBM患者采取术后针对YAP的分子靶向治疗和同步放疗的个性化综合治疗提供有益的思路。

放疗是胶质母细胞瘤（GBM）患者术后重要的治疗手段，但DNA损伤修复增强促进了GBM患者的放疗抵抗，研究发现Hippo信号失调导致的YAP水平与活性上调促进DNA损伤修复，参与肿瘤的放疗抵抗。本项目在前期研究的基础上提出‘YAP高表达的脑胶质瘤通过促进FGF2的合成与分泌，激活MAPK通路，通过促进DNA损伤修复，参与脑胶质瘤的放疗抵抗’的假说，旨在研究过表达YAP促进FGF2表达与分泌激活MAPK通路进而增强DNA损伤修复，从而产生放疗抵抗的机制，下调YAP或抑制YAP活性可以增敏放疗效果，探索并发现脑胶质瘤放疗抵抗的分子基础，为临床高表达YAP的GBM患者采取术后针对YAP的分子靶向治疗与同步放疗的个性化综合治疗提供有益的思路。.研究发现：1）YAP高表达的GBM患者接受放疗预后不良，并且发现YAP在放疗后转移到细胞核中并被激活。2）YAP对胶质瘤具有放疗抵抗作用，通过细胞实验和动物实验，均表现出高表达YAP的胶质瘤细胞及荷瘤鼠中，对放疗的敏感性均较差。3）YAP促进放疗后胶质瘤细胞DNA损伤修复。放射治疗的主要生物学效应是通过诱导DNA损伤超过细胞修复能力来快速清除增殖细胞，我们发现具有高内源性YAP水平的胶质瘤细胞显著加速DNA修复和细胞周期，而抑制放疗后的细胞凋亡。4）令我们惊喜的是，我们通过一系列体内外实验表明FGF2是YAP新的靶基因，FGF2介导了YAP对胶质瘤的放疗抵抗作用，进一步探索机制，发现YAP的放疗抵抗作用需要MAPK–ERK通路的参与，因此我们得到结论阻断YAP–FGF2–MAPK通路使胶质瘤对放疗更为敏感。