异构酶Pin1调控ATF1活性对人食管鳞状细胞癌侵袭转移的影响及其机制

蛋白质结构的异构化作用是磷酸化蛋白功能的重要调节机制。本课题拟研究肽酰-脯氨酰顺反异构酶Pin1对磷酸化蛋白ATF1的异构化调节及"Pin1-ATF1-MMP2"通路对食管癌侵袭转移的影响，并阐明其分子调控机制。前期研究表明Pin1与ATF1存在相互作用，且能增强ATF1的转录活性。本课题将进一步研究Pin1对ATF1活性的调节是通过异构化作用实现的；Pin1对ATF1活性的调节对食管鳞癌侵袭转移的影响。同时，在食管癌临床标本和细胞中研究ATF1基因过表达与食管癌侵袭转移等恶性生物学特征的关系并明确其表达水平与金属基质酶MMP2表达水平及酶活性的相关性；提出Pin1通过对磷酸化ATF1的异构化调控从而增强MMP2基因表达，促进食管癌侵袭转移的分子机制。并在食管癌细胞株和裸鼠体内验证"Pin1-ATF1-MMP2"通路在食管磷癌侵袭转移中的功能与作用，以及对于食管鳞癌治疗的潜在价值与意义。

本项目按计划开展了研究工作，基本达到预期研究目标。. 转录因子是基因调控网络中的重要分子。它接受上游信号通路异常信号，引起基因的表达紊乱，与肿瘤的发生发展密切相关。了解转录因子活性在肿瘤进展中的动态变化规律有利于阐明基因调控和表达异常的分子机制。本项目研究确定了转录因子ATF1及其活化状态的磷酸化ATF1蛋白在食管鳞癌组织中过表达，并且与食管鳞癌的临床分期和淋巴结转移密切相关。通过慢病毒技术，证明基因沉默ATF1蛋白后抑制食管鳞癌细胞的增殖与迁移，并且增强了食管鳞癌细胞对于常用化疗药物的敏感性。蛋白质结构的异构化作用是磷酸化蛋白功能的重要调节机制，本项目研究确定了ATF1蛋白的功能受到异构酶Pin1的调节，同时发现Pin1蛋白在食管鳞癌组织中过表达，药物学或者遗传学方法下调Pin1蛋白的表达导致食管鳞癌细胞的增殖等生物学特性受到抑制。总之，本项目结果表明Pin1能够调节ATF1，对食管癌的增殖和转移起到一定的作用，从转录后水平理解了对食管癌中异常表达的蛋白质功能再次进行调节，从而促进食管癌侵袭转移的机制。