高血脂调节胰岛β细胞肠促胰岛素反应的机理和应用研究

肠促胰岛素类药物作为一种新型的2型糖尿病治疗手段具有广泛的临床应用前景。而胰岛β细胞肠促胰岛素反应受损是2型糖尿病重要的病理生理现象之一。糖毒性和脂毒性是2型糖尿病主要特征。我们早期研究发现，高糖通过激活胰岛β细胞PKCα，下调GLP-1受体和GIP受体的表达,导致肠促胰岛素反应缺陷。本项目在体外和体内水平上研究高血脂对胰岛β细胞肠促胰岛素信号通路的影响，以及联合降脂类药物对于肠促胰岛素类药物治疗效果的协同作用。前期研究表明，游离脂肪酸处理后，INS1-Eβ细胞中GLP-1受体表达降低，同时GLP-1刺激的cAMP/CREB信号通路和胰岛素分泌均被显著抑制。在db/db 小鼠模型中，降脂药bezafibrate能够恢复胰岛β细胞GLP-1受体表达，且显著增强sitagliptin的治疗效果。本研究将阐明2型糖尿病肠促胰岛素反应受损机理，并对肠促胰岛素类降糖药的临床应用提供指导。

肠促胰岛素类药物作为一种新型的2型糖尿病治疗手段具有广泛的临床应用前景。而胰岛β细胞肠促胰岛素反应受损是2型糖尿病重要的病理生理现象之一。糖毒性和脂毒性是2型糖尿病主要特征。我们早期研究发现，高糖通过激活胰岛β细胞PKCα，下调GLP-1受体和GIP受体的表达,导致肠促胰岛素反应缺陷。本项目在体外和体内水平上研究高血脂对胰岛β细胞肠促胰岛素信号通路的影响，以及联合降脂类药物对于肠促胰岛素类药物治疗效果的协同作用。游离脂肪酸处理后，INS1-Eβ细胞或原代胰岛细胞中GLP-1受体表达降低，同时GLP-1刺激的cAMP/CREB信号通路和胰岛素分泌均被显著抑制。在db/db 和高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，降脂药bezafibrate能够恢复胰岛β细胞GLP-1受体表达，且显著增强GLP-1受体激动剂Exendin-4或DPPIV抑制剂sitagliptin的治疗效果。本研究首次提出并阐明游离脂肪酸对于2型糖尿病肠促胰岛素反应的损伤及其作用机理；并对肠促胰岛素类降糖药和降脂药的联合应用提供了临床前期的重要依据。..有关论文已被Diabetologia刊登， 并附杂志社特邀评论员文章。